| 研究課題/領域番号 |
17K10998
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤井 朋子 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (40793089)
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| 研究分担者 |
山神 良太 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (00722191)
矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80529040)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 変形性膝関節症 / Wntシグナル / βcatenin / 関節軟骨 / Prg4 / メカニカルストレス / ルブリシン / Wnt-βcatenin / 関節軟骨最表層 |
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| 研究成果の概要 |
マウス変形性膝関節症モデルで解析した結果、SFZ特異的β-catenin（Ctnnb1）ノックアウトマウスではSFZは著しく破壊され、Prg4の発現低下を伴って、OAを進行させており、また、SFZ特異的Ctnnb1安定化マウスではPrg4発現が増強され、軟骨変性が抑制され、OAの進行が抑制された。
In vitroでそのメカニズムを解析したところ、
Wnt/β-cateninシグナルは成体関節軟骨のSFZで活性化しており、そのメカニズムは力学的負荷がSFZにおけるWnt ligandの発現を維持している一方で、Creb1の誘導を介してPrg4の発現を誘導し、関節を保護していることを実証した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Wnt-βcateninシグナルの関節軟骨最表層の保持と制御機構への関わりを生理的条件下で解明すべく、それぞれの組織・時期特異的ノックアウトマウスとトランスジェニックマウスについて変形性関節症（OA)モデルを解析した。
そのメカニズムを解明することは、関節軟骨の維持、変性予防効果のあるWnt-βcatenin修飾化合物を同定し、有望なものについてはマウスモデル上での変形性膝関節症の治療効果の検討を行い、OA新規治療候補薬の開発に繋ぐ。
Wnt-βcateninシグナルを臨床応用した場合の効果だけでなく、副作用を予期する上でも必要であり、OAの新規治療法開発に大いに貢献することは間違いない。
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