遺伝子改変動物によるオキシトシン疼痛・炎症関連下行系の可視化・定量化の試み

• 研究課題/領域番号: 17K11039
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 鈴木 仁士 産業医科大学, 医学部, 助教 (80644880)
• 研究分担者: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経障害性疼痛 / オキシトシン / 視床下部 / 脊髄後角 / 遺伝子改変動物 / 単量体赤色蛍光 / トランスジェニックラット / 坐骨神経部分結紮 / in-situハイブリダイゼーション / CRPSモデル / 難治性疼痛

研究成果の概要

OXTを赤色蛍光タンパク(mRFP1)で標識したトランスジェニック(TG)ラットを用いて神経障害性疼痛モデルにおけるOXTの合成および遺伝子発現を評価した。
ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルではOXT-mRFP1蛍光が下垂体後葉, 視床下部室傍核および視索上核で有意に増加した。L5脊髄後角のOXT-mRFP1陽性分泌顆粒も有意に増加した。またSONとPVNにおけるOXTおよびmRFP1 mRNA発現も同様に増加した。神経障害性疼痛では視床下部におけるOXT合成が増加し、脊髄後角に作用するOXT分泌が増加していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は神経障害性疼痛モデルラットにおけるオキシトシン(OXT)の発現動態を明らかにすることで、神経障害性疼痛によって内因性にOXTニューロンが活性化され疼痛の受容調節に深く関わっている事を明らかにした。今回の研究ではOXTが神経障害性疼痛などの慢性疼痛・難治性疼痛の病態に関与していることを明らかにし、今後治療のターゲットとなり得る示すことが出来た事で学術的にも社会的にも意義のある研究であったと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Mono-Arthritis Activates the Neurohypophysial System and Hypothalamo-Pituitary Adrenal Axis in Rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Kawasaki M, Matsuura T, Suzuki H, Motojima Y, Baba K, Ohnishi H, Yamanaka Y, Fujitani T, Yoshimura M, Maruyama T, Ueno H, Sonoda S, Nishimura K, Tanaka K, Sanada K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 11 ページ: 43-43
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.00043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropathic Pain Up-Regulates Hypothalamo-Neurohypophysial and Hypothalamo-Spinal Oxytocinergic Pathways in Oxytocin-Monomeric Red Fluorescent Protein 1 Transgenic Rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Motojima Yasuhito、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Saito Reiko、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Onaka Tatsushi、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 406 ページ: 50-61
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is Arthroscopic Hip Labral Repair/Reconstruction Surgery Effective for Treating Femoroacetabular Impingement in the Presence of Osteoarthritis? (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Hirotaka、Utsunomiya Hajime、Kanezaki Shiho、Suzuki Hitoshi、Nakamura Eiichiro、Larson Christopher M.、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Sport Medicine 巻: - 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/jsm.0000000000000768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Higher risk of cam regrowth in adolescents undergoing arthroscopic femoroacetabular impingement correction: a retrospective comparison of 33 adolescent and 74 adults. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arashi T, Murata Y, Utsunomiya H, Kanezaki S, Suzuki H, Sakai A, Uchida S
  • 雑誌名: Acta Orthop 巻: 90(6) 号: 6 ページ: 547-553
  • DOI: 10.1080/17453674.2019.1678091
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patients aged in their 70s do not have a high risk of progressive osteoarthritis following arthroscopic femoroacetabular impingement correction and labral preservation surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Eisaburo、Utsunomiya Hajime、Hatakeyama Akihisa、Nakashima Hirotaka、Suzuki Hitoshi、Matsuda Dean K.、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: - 号: 5 ページ: 1648-1655
  • DOI: 10.1007/s00167-019-05520-4
• [雑誌論文] Role of Trpv1 and Trpv4 in surgical incision-induced tissue swelling and Fos-like immunoreactivity in the central nervous system of mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Motojima Yasuhito、Nishimura Haruki、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Tanaka Kentaro、Saito Reiko、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Matsuura Takanori、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Ohnishi Hideo、Sakai Akinori、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 678 ページ: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arthroscopic Management for Acetabular Rim Stress Fracture and Osteochondritis Dissecans in the Athlete With Hip Dysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Soshi、Shimizu Yuki、Yukizawa Yohei、Suzuki Hitoshi、Pascual-Garrido Cecilia、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Arthroscopy Techniques 巻: 7 号: 5 ページ: e533-e539
  • DOI: 10.1016/j.eats.2018.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic Shelf Acetabuloplasty for Treating Acetabular Large Bone Cyst in Patient With Dysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kazuki、Matsuda Dean K.、Suzuki Hitoshi、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Arthroscopy Techniques 巻: 7 号: 7 ページ: e691-e697
  • DOI: 10.1016/j.eats.2018.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arthroscopic treatment for symptomatic lateral discoid meniscus: The effects of different ages, groups and procedures on surgical outcomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi Yasuo、Nakashima Hirotaka、Suzuki Hitoshi、Nakamura Eiichiro、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: The Knee 巻: 25 号: 6 ページ: 1083-1090
  • DOI: 10.1016/j.knee.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arthroscopic anterior inferior iliac spine decompression does not alter postoperative muscle strength (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Satoshi、Onishi Yasuo、Suzuki Hitoshi、Takahashi Makoto、Shiraishi Junichiro、Larson Christopher M.、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 2763-2771
  • DOI: 10.1007/s00167-018-5026-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiologic Correlation Between the Ischiofemoral Space and Morphologic Characteristics of the Hip in Hips With Symptoms of Dysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi Yasuo, Suzuki Hitoshi, Nakashima Hirotaka, Murata Yoichi, Matsuda Dean K., Sakai Akinori, Uchida Soshi
  • 雑誌名: American Journal of Roentgenology 巻: 210(3) 号: 3 ページ: 608-614
  • DOI: 10.2214/ajr.17.18465
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic shelf acetabuloplasty can improve clinical outcomes and achieve return to sports-related activity in active patients with hip dysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Soshi、Hatakeyama Akihisa、Kanezaki Shiho、Utsunomiya Hajime、Suzuki Hitoshi、Mori Toshiharu、Chang Angela、Matsuda Dean K.、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: in press 号: 10 ページ: 3165-3177
  • DOI: 10.1007/s00167-017-4787-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arthroscopic Shoelace Side-to-Side Repair Technique Using Ultratape for the Treatment of Longitudinal Midsubstance Rotator Cuff Tears (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hitoshi、Chang Angela、Kumagae Hiroto、Shimizu Yuki、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Arthroscopy Technique 巻: 6 号: 5 ページ: e1845-e1850
  • DOI: 10.1016/j.eats.2017.06.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arthroscopic Technique to Reduce Suture Button Migration During Anterior Cruciate Ligament Reconstruction Procedure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi Yasuo、Chang Angela、Utsunomiya Hajime、Suzuki Hitoshi、Nakamura Eiichiro、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Arthroscopy Technique 巻: 6 号: 5 ページ: e1927-e1931
  • DOI: 10.1016/j.eats.2017.07.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of the induction of c- fos -eGFP and Fos protein in the rat spinal cord and hypothalamus resulting from subcutaneous capsaicin or formalin injection (2017)
  • 著者名/発表者名: Motojima Yasuhito、Matsuura Takanori、Yoshimura Mitsuhiro、Hashimoto Hirofumi、Saito Reiko、Ueno Hiromichi、Maruyama Takashi、Sonoda Satomi、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Ohnishi Hideo、Sakai Akinori、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 356 ページ: 64-77
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 春来、川崎 展、元嶋 尉士、松浦 孝紀、馬場 一彦、鈴木 仁士、山中 芳亮、大西 英生、吉村 充弘、丸山 崇、園田 里美、西村 和朗、田中 健太郎、上田 陽一、酒井 昭典
  • 学会等名: 第49回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 春来、川崎 展、元嶋 尉士、松浦 孝紀、馬場 一彦、鈴木 仁士、山中 芳亮、大西 英生、吉村 充弘、丸山 崇、園田 里美、西村 和朗、田中 健太郎、上田 陽一、酒井 昭典
  • 学会等名: 第97回日本生理学会
• [学会発表] Neuropathic Pain Upregulates the Hypothalamo-neurohypophysial/-spinal Oxytocinergic Pathways in the Oxytocin-mRFP1 Transgenic Rat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki M, Nishimura H, Matsuura T, Suzuki H, Ohnishi H, Yamanaka Y, Ueta Y, Sakai A
  • 学会等名: 65th Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川崎展、西村春来、元嶋尉士、松浦孝紀、鈴木仁士、大西英生、上田陽一
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会・学術集会
• [学会発表] オキシトシン-mRFP1トランスジェニックラットを用いた神経障害性疼痛モデルにおける中枢神経系生理活性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 春来、川崎 展、松浦 孝紀、元嶋 尉士、鈴木 仁士、山中 芳亮、大西 英生、上田 陽一、酒井 昭典
  • 学会等名: 第34回日本整形外科基礎学術集会
• [学会発表] オキシトシン-mRFP1トランスジェニックラットを用いた神経障害性疼痛モデルにおける中枢神経系生理活性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村春来、川﨑展、元嶋尉士、鈴木仁士、大西英生、吉村充弘、丸山崇、齋藤玲子、上野啓通、園田里美、西村和朗、田中健太郎、上田陽一、酒井昭典
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
• [学会発表] c-fos-eGFPトランスジェニックラットを用いた膝関節炎モデルにおける中枢神経系生理活性の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村春来、川﨑展、元嶋尉士、鈴木仁士、大西英生、上田陽一
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] オキシトシン-mRFP1トランスジェニックラットを用いた神経障害性疼痛モデルにおける中枢神経系生理活性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川崎展, 元嶋尉士, 鈴木仁士, 大西英生, 吉村充弘, 丸山崇，齋藤玲子，上野啓通，園田里美, 西村和朗, 田中健太郎，上田陽一，酒井昭典
  • 学会等名: 第13回環境生理学プレコングレス
• [学会発表] 複合性局所疼痛症候群の既往があり、膝関節後内側に再発した滑膜性軟骨腫症の鏡視下手術治療経験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田真一朗, 畠山昌久, 鈴木仁士, 内田宗志
  • 学会等名: 第44回九州膝関節研究会
• [学会発表] Fluorescent visualization of oxytocin neurons activated by acute nociceptive stimuli in the c-fos-eGFP transgenic rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Motojima, Haruki Nishimura, Takanori Matsuura, Mitsuhiro Yoshimura, Hirofumi Hashimoto, Reiko Saito, Hiromichi Ueno, Takashi Maruyama, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kentaro Tanaka, Hitoshi Suzuki, Makoto Kawasaki, Hideo Ohnishi, Akinori Sakai, Yoichi Ueta
  • 学会等名: Fourth World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会
• [学会発表] プロ・大学サッカー選手におけるfemoroacetabular impingement(FAI)と第5中足骨疲労骨折の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水勇樹, 綿貫誠, 宇都宮啓, 林英俊, 熊谷達仁, 鈴木仁士, 内田宗志, 酒井昭典
  • 学会等名: 第９０回日本整形外科学会学術集会
• [学会発表] 膝離断性骨軟骨炎に対する保存療法の成績 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野仁豪, 鈴木仁士, 中島裕貴, 内田宗志
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 上腕骨外上顆炎のECRBリリース術後に生じた後外側不安定症に対して、docking法を用いて後外側靭帯再建術を施行した治療経験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 德田昂太郎, 鈴木仁士, 雪澤洋平, 大西康央, 熊谷達仁, 清水勇樹, 内田宗志
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 外傷性肩関節脱臼に肩甲下筋腱断裂および上腕二頭筋長頭腱脱臼を伴った鏡視下手術治療経験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嵐智哉, 熊谷達仁, 本田英三郎, 鈴木仁士, 内田宗志
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 寛骨臼形成不全症股（DDH）に発症したRim fracture(RF)に関節鏡視下整復固定術と鏡視下臼蓋形成術を行った3例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水勇樹, 雪澤洋平, 大西康央, 熊谷達仁, 鈴木仁士, 内田宗志
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 股関節滑膜性脂肪腫症に対する股関節鏡視下手術の治療経験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 鈴木仁士, 大西康央, 内田宗志
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 体重200kg超級の相撲力士に対する鏡視下FAI手術の治療経験 (2017)
  • 著者名/発表者名: 雪澤洋平, 鈴木仁士, 清水勇樹, 熊谷達仁, 岩元俊樹, 德田昂太郎, 内田宗志
  • 学会等名: 第44回日本股関節学会学術集会
• [学会発表] Ischiofemoral space はFAI患者と比較して、DDH患者で有意に狭小化する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西康央, 中島裕貴, 鈴木仁士, 内田宗志
  • 学会等名: 第44回日本股関節学会学術集会