骨代謝調節因子による肥満・エネルギー代謝調節の制御とその病態生理学的意義

• 研究課題/領域番号: 17K11041
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 日野 純 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40260351)
• 研究分担者: 宮里 幹也 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50291183)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 肥満・糖尿病 / CNP / 血管内皮細胞 / 脂肪細胞 / エネルギー代謝 / 骨代謝 / 臓器連関 / BMP / 肥満 / 臓器関連 / ペプチド / 抗炎症 / BMP-3b / NASHインスリン抵抗性 / 炎症 / 線維化 / 代謝 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 血管内彼細胞 / 骨代謝調節

研究成果の概要

最近、Bone morphogenetic protein-3b（BMP-3b）が、骨代謝と肥満・エネルギー代謝の両方を制御する新たな因子であることを報告した。一方、C 型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は、骨組織に存在する骨代謝調節因子（骨伸長因子）の一つである。本課題では、骨代謝調節因子CNPも、肥満・糖尿病改善やエネルギー消費亢進作用を示すことを、2種類のCNP過剰発現マウス（A-CNP, E-CNP）を用いて明らかにした。これは、骨代謝調節因子BMP-3bと共通した作用であり、骨組織を中心とする新たな臓器関連代謝調節ネットワークシステムの実証に繋がった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CNPの肥満・エネルギー代謝調節については不明であり、さらに、脂肪組織や血管由来のCNPに着目したこれら作用についても新たな知見となる。CNPとBMP-3bは、共に骨代謝調節因子としての役割が知られているが、骨代謝のみならず肥満・エネルギー代謝においても、両者の関連性や相互作用についての報告はなく、本研究の学術的な大きな特色の一つである。更に、本成果を基盤とした臨床応用研究により、肥満病態解明、治療薬開発へも繋がる。実際、ヒトの肥満では、CNPやBMP-3bの発現量変動も報告されていることから、その実現性は高く、社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 7 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.039761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP)と慢性炎症疾患としての肥満・糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日野 純、宮里 幹也、寒川賢治
  • 雑誌名: 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 巻: 8 ページ: 13-17
• [雑誌論文] Bone Morphogenetic Protein (BMP)-3b Gene Depletion Causes High Mortality in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Yuko、Tsuji Masahiro、Tanaka Emi、Miyazato Mikiya、Hino Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 397-397
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.00397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide (CNP) in endothelial cells attenuates hepatic fibrosis and inflammation in non-alcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Bae Cho-Rong、Hino Jun、Hosoda Hiroshi、Miyazato Mikiya、Kangawa Kenji
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 209 ページ: 349-356
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2018.08.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-specific expression of C-type natriuretic peptide suppresses lipid metabolism and adipocyte hypertrophy in adipose tissues in mice fed high-fat diet. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bae CR, Hino J, Hosoda H, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2093-2093
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20469-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of bone morphogenetic protein-3b (BMP-3b) in adipose tissues protects against high-fat diet-induced obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hino J, Nakatani M, Arai Y, Tsuchida K, Shirai M, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Int J Obes 巻: 41 号: 4 ページ: 483-488
  • DOI: 10.1038/ijo.2017.15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of C-type Natriuretic Peptide in Endothelial Cells Protects against Insulin Resistance and Inflammation during Diet-induced Obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bae CR, Hino J, Hosoda H, Arai Y, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Kimura T, Nojiri T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9807-9807
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10240-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 間質の間葉系前駆細胞が司る筋組織恒常性維持機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上住 聡芳、上住 円、深田 宗一朗、日野 純、土田 邦博
  • 学会等名: 第93回 日本薬理学会年会 シンポジウム
• [学会発表] Pain Persistence And Articular Cartilage Degeneration Were Significantly Alleviated By An Anti-fibrotic Drug Treatment In Monoiodoacetate Induced Rat Arthritis Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Jaesung An; Kunikazu Tsuji; Hiroaki Onuma; Takashi Hoshino; Kei Inomata; Hiroki Katagiri; Kazumasa Miyatake; Yusuke Nakagawa; Jun Hino; Hiroshi Hosoda; Ichiro Sekiya; Takeshi Muneta; Hideyuki Koga
  • 学会等名: ORS 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP)の肥満・糖尿病における新たな作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日野 純
  • 学会等名: 日本杜仲研究会 第13回定期大会
  • 招待講演
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の肥満における抗炎症、インスリン抵抗性改善、エネルギー消費亢進作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日野 純、ベ チョロン、細田 洋司、孫 徹、槙野 久士、徳留 健、冨田 努、細田 公則、宮里 幹也、寒川 賢治
  • 学会等名: 第23回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 間質の間葉系前駆細胞による骨格筋組織の健全性維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上住聡芳、上住円、深田宗一郎、笠井健広、大野欽司、中谷直史、日野純、土田邦博
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満におけるCNPの新たな作用―抗炎症、耐糖能改善、白色脂肪組織の褐色化作用― (2017)
  • 著者名/発表者名: ベ チョロン、日野 純、細田 洋司、孫 徹、槙野 久士、徳留 健、富田 努、細田 公則、宮里 幹也、寒川 賢治
  • 学会等名: 第３８回日本肥満学会
• [学会発表] 血管内皮由来C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の肥満における抗炎症、インスリン抵抗性改善、エネルギー消費亢進作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: ベ チョロン、日野 純、細田 洋司、孫 徹、槙野 久士、徳留 健、富田 努、細田 公則、宮里 幹也、寒川 賢治
  • 学会等名: 第２１回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] CNPの肥満における新たな作用-抗炎症、インスリン抵抗性改善、白色脂肪組織のBeige化作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日野 純、ベ チョロン、細田 洋司、孫 徹、槙野 久士、徳留 健、富田 努、細田 公則、宮里 幹也、寒川 賢治
  • 学会等名: ２０１７年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）の高脂肪食性肥満における作用―脂肪細胞および血管内皮細胞特異的過剰発現マウスを用いた検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: ベ チョロン、日野 純、宮里 幹也、寒川 賢治
  • 学会等名: 第９０回日本内分泌学会学術総会
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/