難治性夜間頻尿・夜尿症において時間遺伝子および伸展受容体の遺伝子多型が与える影響

• 研究課題/領域番号: 17K11175
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 三井 貴彦 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (90421966)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 時計遺伝子 / 遺伝子多型 / 夜間頻尿 / 多型 / SNP / 下部尿路症状 / 伸展受容体 / コネキシン / TRP / 夜尿症

研究成果の概要

排尿日誌、症状質問票をもとに年齢などの背景を一致させた夜間頻尿の男性患者（夜間頻尿群）と夜間頻尿を認めない男性（健常群）の血液を採取し、時計遺伝子(CLOCK、PER2、DBP)について測定し解析を行った。PER2およびDBPにおいて健常群に比べて夜間頻尿群で変異があると考えられた部分を同定した。現在、夜間排尿回数、夜間多尿指数など夜間頻尿に関連するパラメータに関連する変異部分を解析している。一方、CLOCKについては、さらに多数の変異した部分を認め、現在解析を行っている。
このように夜間頻尿に関連した遺伝子多型の候補部分を確認することができた。今後は、より多くの症例で検討する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、夜間頻尿に関連した遺伝子多型の候補部分を確認することができた。今後、さらに夜間頻尿の病態と時計遺伝子の多型の関連性を明らかにすることで、難治性夜間頻尿における時計遺伝子の異常をターゲットした新規治療法の開発に寄与することができると考えている。今後は、今回のデータで得られた変異がみられる部分を中心に、より多くの症例で検討する予定である。伸展受容体についても現在測定を行っており、時計遺伝子多型との関連性を明らかにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary metabolites identified using metabolomic analysis as potential biomarkers of nocturia in elderly men. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kira S, Mitsui T, Miyamoto T, Ihara T, Nakagomi H, Hashimoto Y, Takamatsu H, Tanahashi M, Takeda M, Tsuchiya S, Sawada N, Takeda M
  • 雑誌名: World J Urol 巻: - 号: 10 ページ: 2563-2569
  • DOI: 10.1007/s00345-019-03042-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism of fatty acids and bile acids in plasma is associated with overactive bladder in males: potential biomarkers and targets for novel treatments in a metabolomics analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsui T, Kira S, Ihara T, Sawada N, Nakagomi H, Miyamoto T, Shimura H, Tsuchiya S, Kanda M, Takeda M
  • 雑誌名: Int Urol Nephrol 巻: 52 号: 2 ページ: 233-238
  • DOI: 10.1007/s11255-019-02299-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent restraint stress induces circadian misalignment in the mouse bladder, leading to nocturia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Nakamura Y, Mitsui T, Tsuchiya S, Kanda M, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Koizumi S, Takeda M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 10069-10069
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46517-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolomics Analysis of Blood Identifies Potential Biomarkers and Possible Treatment Targets for Nocturia (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kira, Takahiko Mitsui, Tatsuya Miyamoto, Tatsuya Ihara, Hiroshi Nakagomi, Yuka Hashimoto, Hajime Takamatsu, Masayuki Tanahashi, Masahiro Takeda, Norifumi Sawada, Masayuki Takeda
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Urology 巻: 11 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1177/1756287219850087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid chromatography?mass spectrometry identification of serum biomarkers for nocturia in aged men (2019)
  • 著者名/発表者名: Kira Satoru、Mitsui Takahiko、Miyamoto Tatsuya、Ihara Tatsuya、Nakagomi Hiroshi、Hashimoto Yuka、Takamatsu Hajime、Tanahashi Masayuki、Takeda Masahiro、Sawada Norifumi、Andersson Karl-Erik、Takeda Masayuki
  • 雑誌名: World Journal of Urology 巻: in press 号: 10 ページ: 2199-2205
  • DOI: 10.1007/s00345-019-02647-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolomics analysis in blood identifies possible targets and potential biomarkers for new treatment in nocturia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kira S, Mitsui T, Miyamoto T, Ihara T, Nakagomi H, Hashimoto Y, Takamatsu H, Tanahashi M, Sawada N, Takeda M
  • 雑誌名: Ther Adv Urol 巻: in press
• [雑誌論文] Metabolomic analysis of overactive bladder in male patients: identification of potential metabolite biomarkers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimura H, Mitsui T, Kira S, Ihara T, Sawada N, Nakagomi H, Miyamoto T, Tsuchiya A, Kanda M, Takeda M
  • 雑誌名: Urology 巻: 118 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1016/j.urology.2018.05.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The time-dependent variation of ATP release in mouse primary cultured urothelial cells is regulated by the Clock gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kanda M, Tsuchiya S, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Hirayama Y, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Takeda M Koizumi S
  • 雑誌名: Neurourology and urodynamics 巻: 37 号: 8 ページ: 2535-2543
  • DOI: 10.1002/nau.23793
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The oscillation of intracellular Ca2+ influx associated with the circadian expression of Piezo1 and TRPV4 in the bladder urothelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Kamiyama Manabu、Hirayama Yuri、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5699-5699
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23115-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomics Approach to Male Lower Urinary Tract Symptoms: Identification of Possible Biomarkers and Potential Targets for New Treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Takahiko、Kira Satoru、Ihara Tatsuya、Sawada Norifumi、Nakagomi Hiroshi、Miyamoto Tatsuya、Shimura Hiroshi、Yokomichi Hiroshi、Takeda Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Urology 巻: 199 号: 5 ページ: 1312-1318
  • DOI: 10.1016/j.juro.2017.11.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of novel and non-invasive diagnostic markers for lower urinary tract symptoms using urothelial cells in voided urine (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimura Hiroshi、Mitsui Takahiko、Tsuchiya Sachiko、Miyamoto Tatsuya、Ihara Tatsuya、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Imai Yuki、Mochizuki Takanori、Takeda Masayuki
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 37 号: 3 ページ: 1137-1143
  • DOI: 10.1002/nau.23436
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT, associated with the expression levels of the clock genes in mouse primary cultured urothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Hirayama Yuri、Shibata Keisuke、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 37 号: 3 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1002/nau.23400
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ストレスと下部尿路機能：時計遺伝子を中心に (2019)
  • 著者名/発表者名: 井原達矢
  • 学会等名: UTPシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] マウスにおける概日リズム是正による夜間頻尿改善効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井原達矢、中村勇規、三井貴彦、土屋幸子、神田美恵、吉良聡、中込宙史、澤田智史、神家満学、中尾篤人、武田正之
  • 学会等名: 第107回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 膀胱における時計遺伝子研究の未来像―夜間頻尿へのアプローチ― (2019)
  • 著者名/発表者名: 井原達矢、三井貴彦、武田正之
  • 学会等名: 第26回日本排尿機能学会
• [学会発表] The role and indication of autologous fascial sling in female SUI surgery (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui T.
  • 学会等名: 14th Pan-Pacific Continence Society (PPCS) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Circadian re-alignment ameliorates nocturia in the mouse bladder (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Nakamura Y, Tsuchiya S, Kanda M, Kra S, Sawada N, Nakagomi H, Mitsui T, Nakao A, Takeda M
  • 学会等名: 14th Pan-Pacific Continence Society (PPCS) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolism of fatty acids and bile acids in plasma are associated with overactive bladder: metabolomics analysis for possible biomarkers and potential targets for new treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsui T,Kira S,Ihara T,Sawada N,Nakagomi H,Shimura H,Miyamoto T,Tsuchiya S,Kanda M,Takeda M
  • 学会等名: International continence society
  • 国際学会
• [学会発表] The dysfuntion of clock genes induces nocturia associtated with disrupted gene expression rhythm of mechano-sensory channels in the mouse bladder urothelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Takeda M
  • 学会等名: WCP2018 Kyoto 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of the Central Nervous System in Regulating Lower Urinary Tract Function (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsui T, Takeda M
  • 学会等名: WCP2018 Kyoto 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 夜間頻尿における新規標的分子の網羅的探索：尿を用いたメタボロミクス解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉良 聡、三井貴彦、宮本達也、橋本由佳、中込宙史、井原達矢、澤田智史、武田正之
  • 学会等名: 第25回日本排尿機能学会
• [学会発表] 慢性ストレスにより誘発された夜間頻尿は膀胱の時計遺伝子異常を伴う (2018)
  • 著者名/発表者名: 井原達矢、中村勇規、三井貴彦、今井佑樹、望月孝規、吉良 聡、中込宙史、澤田智史、繁富英二、篠崎陽一、中尾篤人、小泉修一、武田正之
  • 学会等名: 第106回日本泌尿器科学会総会