PDE5阻害薬を用いた妊娠高血圧症候群の治療についての基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 17K11233
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 冨松 拓治 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30346209)
• 研究分担者: 遠藤 誠之 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30644794) ; 味村 和哉 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50437422) ; 熊澤 惠一 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90444546)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 妊娠高血圧症候群 / 血管内皮障害 / 補体 / PDE5阻害薬 / PLGF / 血管新生因子 / PDE阻害薬 / 補体系 / PlGF / 血管内皮 / ｓFLT1 / sFlt1 / BeWo細胞 / 産科学

研究成果の概要

妊娠高血圧症候群の主要な病態である抗血管新生状態と、近年注目されている補体異常活性化の二つのメカニズムとの関連とを検討した。
先行研究において、ヒト臍帯血管内皮細胞 からplacental growth factor（PlGF)の分泌を促進させる薬剤としてphosphodiesterase 5 (PDE5) 阻害薬であるvardenafilが同定された。まず、Valdenafilは絨毛癌細胞株であるBeWo cell lineからもPlGF分泌を促進させることを示した。次に、PlGFは HUVECにおいて補体防御蛋白であるCFHの分泌が増加させ、血管内皮を保護していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

妊娠高血圧症候群のメカニズムとしての抗血管新生状態に関する研究はすでに基礎・臨床ともに数多く存在しています。また近年、補体異常活性化の関与についての基礎的、臨床的検討の報告もなされ始めています。しかしながら、この両者、すなわち母体の抗血管新生状態と、補体の異常活性化の関連メカニズム（クロストーク）を検討した報告はほとんど見られません。一連の本研究の成果によって、両者の関連を示すメカニズムとその方法一端が明らかにすることで、抗血管新生状態と補体活性化を協調して制御することの重要性とその道筋を世界で初めて示すことになると期待しています。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of Prophylactic Antibiotics in Bakri Intrauterine Balloon Placement: A Single-Center Retrospective Analysis and Literature Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagase Y, Matsuzaki S, Kawanishi Y, Nakagawa S, Kakigano A, Takiuchi T, Mimura K, Tomimatsu T, Endo M, Kimura T.
  • 雑誌名: American Journal of Perinatology Reports 巻: 10(1) 号: 01 ページ: e106-e112
  • DOI: 10.1055/s-0040-1708487
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent funic presentation due to velamentous cord insertion adjacent to the internal os but not vasa previa (2020)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya、Endo Masayuki、Matsuzaki Shinya、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 巻: 59 号: 1 ページ: 167-168
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2019.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful management of fetal hemolytic disease due to strong anti-Rh17 with plasma exchange and intrauterine transfusion in a woman with the D--phenotype. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mimura K, Endo M, Takahashi A, Doi Y, Sakuragi M, Kiyokawa T, Taniguchi H, Kitabatake Y, Handa M, Tomimatsu T, Tomiyama Y, Isaka Y, Kimura T.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 1 ページ: 149-154
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02735-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obstetric Outcomes of Pregnancy After Uterine Artery Embolization</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Jitsumori Mariko、Matsuzaki Shinya、Endo Masayuki、Hara Takeya、Tomimatsu Takuji、Matsuzaki Satoko、Miyake Tatsuya、Takiuchi Tsuyoshi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Kobayashi Eiji、Ueda Yutaka、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Women's Health 巻: Volume 12 ページ: 151-158
  • DOI: 10.2147/ijwh.s236443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic review on the needle and suture types for uterine compression sutures: a literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, S. Jitsumori, M. Hara, T. Matsuzaki ,S. Nakagawa, S. Miyake, T. Takiuchi, T. Kakigano, A. Kobayashi, E. Tomimatsu, T. Kimura, T.
  • 雑誌名: BMC surgery. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 196-196
  • DOI: 10.1186/s12893-019-0660-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Horizontal Cervix as a Novel Sign for Predicting Adhesions on the Posterior Extrauterine Wall in Cases of Placenta Previa (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Shinya、Okada Aiko、Endo Masayuki、Nagase Yoshikazu、Nakagawa Satoshi、Hiramatsu Kosuke、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Takiuchi Tsuyoshi、Tomimatsu Takuji、Ueda Yutaka、Ogita Kazuhide、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 12 ページ: 2141-2141
  • DOI: 10.3390/jcm8122141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endometrial carcinoma in a gravid uterus: a case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Mayu、Matsuzaki Shinya、Kobayashi Eiji、Hara Takeya、Nakagawa Satoshi、Takiuchi Tsuyoshi、Mimura Kazuya、Ueda Yutaka、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: BMC Pregnancy and Childbirth 巻: 19 号: 1 ページ: 425-425
  • DOI: 10.1186/s12884-019-2489-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preeclampsia: Maternal Systemic Vascular Disorder Caused by Generalized Endothelial Dysfunction Due to Placental Antiangiogenic Factors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu Takuji、Mimura Kazuya、Matsuzaki Shinya、Endo Masayuki、Kumasawa Keiichi、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 17 ページ: 4246-4246
  • DOI: 10.3390/ijms20174246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct oral anticoagulants are effective and safe for the treatment of venous thromboembolism associated with gynecological cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Aasa、Sawada Kenjiro、Shiomi Mayu、Kawano Mahiru、Matsumoto Yuri、Takiuchi Tsuyoshi、Kodama Michiko、Kobayashi Eiji、Hashimoto Kae、Mabuchi Seiji、Ueda Yutaka、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Gynecology & Obstetrics 巻: 147 号: 2 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1002/ijgo.12944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cervical cancer screening rate differs by HPV vaccination status: An interim analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Mariko、Ueda Yutaka、Yagi Asami、Ikeda Sayaka、Endo Masayuki、Tomimatsu Takuji、Nakayama Tomio、Sekine Masayuki、Enomoto Takayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 号: 32 ページ: 4424-4426
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.06.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal Ultrasound Image in Persistent Fetal Vasculature (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoko、Tomimatsu Takuji、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 126 号: 7 ページ: 988-988
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptionally distinct mesenchymal stem/stromal cells circulate in fetus (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimbo, T., Endo, M., Iwai; S., Kitayama, T., Ouchi, Y., Yamamoto, R., Takaki, E., Yamazaki, S., Nishida, M., Wang, X., Kikuchi, Y., Tomimatsu, T., Kaneda, Y., Kimura, T. Tamai, K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: pii: S0006-291X(19) 号: 2 ページ: 30410-3
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New dedicated blunt straight needles and sutures for uterine compression sutures: a retrospective study and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Shinya、Endo Masayuki、Tomimatsu Takuji、Nakagawa Satoshi、Matsuzaki Satoko、Miyake Tatsuya、Takiuchi Tsuyoshi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Ueda Yutaka、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 19 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/s12893-019-0495-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiotherapy for isolated recurrent epithelial ovarian cancer: A single institutional experience (2019)
  • 著者名/発表者名: Komura Naoko、Mabuchi Seiji、Isohashi Fumiaki、Yokoi Eriko、Shimura Kotaro、Matsumoto Yuri、Kodama Michiko、Tomimatsu Takuji、Ogawa Kazuhiko、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 6 ページ: 1173-1182
  • DOI: 10.1111/jog.13947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single versus multiple cervical dilation by osmotic dilator before induction of labor for second-trimester abortion (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee, M. Mimura, K. Endoh, M. Kawanishi, Y. Miyake, T. Kakigano, A. Takiuchi, T. Matsuzaki, S. Tomimatsu, T. Kimura, T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 45(5) 号: 5 ページ: 961-966
  • DOI: 10.1111/jog.13930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A 3-year follow-up study of radiotherapy using computed tomography?based image-guided brachytherapy for cervical cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Atsushi、Isohashi Fumiaki、Mabuchi Seiji、Sawada Kenjiro、Ueda Yutaka、Kobayashi Eiji、Matsumoto Yuri、Otani Keisuke、Tamari Keisuke、Seo Yuji、Suzuki Osamu、Sumida Iori、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: 60 号: 2 ページ: 264-269
  • DOI: 10.1093/jrr/rry104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on intervillous and decidual pathology with pregnancy loss. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mehandjiev TR, Tenno NM, Yanagihara I, et al.,
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 45 号: 1 ページ: 78-85
  • DOI: 10.1111/jog.13798
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Malignant transformation of uterine leiomyoma : suggested by clinical, imaging, histological, and genetic findings (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu T, Mabuchi S, Tsuboyama T, Hori Y, Sekine S, Kimura T.
  • 雑誌名: European Journal of Gynaecological Oncology 巻: 40 ページ: 879-882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal findings of serpentine-like syndrome with congenital intrathoracic stomach: differential diagnosis from congenital diaphragmatic hernia (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya、Endo Masayuki、Matsuoka Keiko、Tomimatsu Takuji、Tazuke Yuko、Okuyama Hiroomi、Takeuchi Makoto、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 46 号: 2 ページ: 263-266
  • DOI: 10.1007/s10396-018-0896-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I/II study of GLIF combination chemotherapy for taxane/platinum-refractory/resistant endometrial cancer (GOGO-EM2) (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yusuke、Ueda Yutaka、Nakagawa Satoshi、Matsuzaki Shinya、Kobayashi Eiji、Shiki Yasuhiko、Nishio Yukihiro、Takemura Masahiko、Yamamoto Toshiya、Sawada Kenjiro、Tomimatsu Takuji、Yoshino Kiyoshi、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 82 号: 4 ページ: 585-592
  • DOI: 10.1007/s00280-018-3648-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obstetric outcomes and acceptance of alternative therapies to blood transfusion by Jehovah’s Witnesses in Japan: a single-center study (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Mie、Matsuzaki Shinya、Endo Masayuki、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Takiuchi Tsuyoshi、Miyake Tatsuya、Tomimatsu Takuji、Ueda Yutaka、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 4 ページ: 432-437
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2490-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arginase controls soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 (sFlt1) to maintain pregnancy homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiroko、Kumasawa Keiichi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Endo Masayuki、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 号: 2 ページ: 150-155
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unresponsiveness to oxytocin due to an extremely thin uterine wall in a pregnant woman with systemic lupus erythematosus and Sj&ouml;gren's syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu T, Hazama Y, Takeuchi M, Kimura T, Shimoya K.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol. 巻: 38 号: 2 ページ: 276-276
  • DOI: 10.1080/01443615.2017.1340439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful anticoagulant therapy for disseminated intravascular coagulation during conservative management of placenta percreta: a case report and literature review (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki, S. Yoshino, K. Endo, M. Tomimatsu, T. Takiuchi, T. Mimura, K. Kumasawa, K. Ueda, Y. Kimura, T.
  • 雑誌名: BMC Pregnancy Childbirth 巻: 17 号: 1 ページ: 443-443
  • DOI: 10.1186/s12884-017-1634-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination chemotherapy with irinotecan and gemcitabine for taxane/platinum-resistant/refractory ovarian and primary peritoneal cancer: a multicenter phase I/II trial (GOGO-Ov 6) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshino K, Kamiura S, Yokoi T, Nakae R, Fujita M, Takemura M, Adachi K, Wakimoto A, Nishizaki T, Shiki Y, Tsutsui T, Kanda Y, Kobayashi E, Hashimoto K, Mabuchi S, Ueda Y, Sawada K, Tomimatsu T, Kimura T
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 80 号: 6 ページ: 1239-47
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3468-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of perioperative complications associated with uterine compression sutures (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y. Matsuzaki, S. Mimura, K. Kumasawa, K. Tomimatsu, T. Endo, M. Kimura, T.
  • 雑誌名: Int J Gynaecol Obstet 巻: 139 号: 1 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1002/ijgo.12249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors for recurrent/persistent high-grade intraepithelial lesions and cervical stenosis after therapeutic conization: a retrospective analysis of 522 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ueda Y, Kakuda M, Kubota S, Matsuzaki S, Iwamiya T, Okazawa A, Matsuzaki S, Hashimoto K, Kobayashi E, Mabuchi S, Sawada K, Tomimatsu T, Yoshino K, Kimura T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 22 号: 5 ページ: 921-926
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1124-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes in women with different doses of corticosteroid supplementation during labor and delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: Owa, T. Mimura, K. Kakigano, A. Matsuzaki, S. Kumasawa, K. Endo, M. Tomimatsu, T. Kimura, T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 号: 7 ページ: 1132-1138
  • DOI: 10.1111/jog.13336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pure Primary Ovarian Squamous Cell Carcinoma Perforating the Rectum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura K, Okada A, Haraguchi N, Sawada K, Tomimatsu T, Kimura T.
  • 雑誌名: Case Rep Obstet Gynecol. 巻: 2017 ページ: 9793086-9793086
  • DOI: 10.1155/2017/9793086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiology of preeclampsia: an angiogenic imbalance and long-lasting systemic vascular dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu T, Mimura K, Endo M, Kumasawa K, Kimura T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40(4) 号: 4 ページ: 305-310
  • DOI: 10.1038/hr.2016.152
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neglected shoulder presentation with foetal death managed by internal podalic version with nitroglycerine and sevoflurane. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Tomimatsu T, Kanagawa T, Kimura T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol. 巻: 6 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1080/01443615.2016.1239068
  • 査読あり
• [学会発表] Fetal echocardiographic evaluation of dilated cardiomyopathy during mouse pregnancy (2018)
  • 著者名/発表者名: Owa T, Miyoshi T, Kawanishi Y, Okada A, Kajimoto E, Tanaka H, Kakigano A, Mimura K, Endo M, Tomimatsu T, Kimura T.
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 国際学会