卵巣癌腹膜播種への遺伝子治療の応用を目指して

• 研究課題/領域番号: 17K11263
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 横山 良仁 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90261453)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 卵巣癌腹膜播種 / Carbonyl reductase 1 / 遺伝子治療 / 人工ヒト腹膜組織 / ネクローシス / Carbonyl reductase 1 DNA / 卵巣癌 / アポトーシス / CR1-DNA / 人工ヒト腹膜組 / 上皮性卵巣癌腹膜播種 / ネクローシス誘導 / Carbonyl reductase DNA / デンドリマー

研究成果の概要

人工ヒト腹膜組織(AHPT)を用いて卵巣癌腹膜播種モデルを作製し、Carbonyl reductase 1 (CR1) DNA-デンドリマー複合体導入による腹膜播種初期動態の変化から、CR1による遺伝子治療効果の機序を明らかにした。癌細胞は穿孔を形成しながら中皮層に侵入し、中皮間・中皮下で増殖し集塊を形成した。24時間後にはリンパ管侵襲がみられ、48時間後には癌細胞が集塊を形成しながら組織深部に浸潤していた。CR1DNA導入により、AHPT上の癌細胞増殖が有意に抑制され、ネクローシスの誘導を示す結果を得た。CR1導入による増殖抑制とネクローシス誘導を通した卵巣癌腹膜播種抑制効果が実証された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣癌患者へ応用するために行った3次元ヒト人工腹膜を用いた研究において、卵巣癌細胞を播種させCBR1 DNA/デンドリマー複合体を添加すると、24時間後から癌細胞の接着・増殖・中皮層への浸潤が有意に抑制された。これはマウス生体内での播種巣にCBR1 DNA/デンドリマー複合体を投与した場合と同様の動態であった。この結果はCBR1 DNA/デンドリマー複合体のヒト卵巣癌治療への応用ができるものと大いに期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory effect of carbonyl reductase 1 against peritoneal progression of ovarian cancer: evaluation by ex vivo 3D-human peritoneal model (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikiri Hiroe、Asano Yoshiya、Matsusaki Michiya、Akashi Mitsuru、Shimoda Hiroshi、Yokoyama Yoshihito
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 46 号: 5 ページ: 4685-4697
  • DOI: 10.1007/s11033-019-04788-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Daidzein Intake Is Associated with Equol Producing Status through an Increase in the Intestinal Bacteria Responsible for Equol Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Iino Chikara、Shimoyama Tadashi、Iino Kaori、Yokoyama Yoshihito、Chinda Daisuke、Sakuraba Hirotake、Fukuda Shinsaku、Nakaji Shigeyuki
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 11 号: 2 ページ: 433-433
  • DOI: 10.3390/nu11020433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in semen characteristics between patients with testicular cancer and other malignancies using various cut-off values (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Itsuto、Hatakeyama Shingo、Nakamura Rika、Fukuhara Rie、Noro Daisuke、Tanaka Toshikazu、Yoneyama Tohru、Yamamoto Hayato、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Koie Takuya、Yokoyama Yoshihito、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 25 号: 9 ページ: 817-824
  • DOI: 10.1111/iju.13732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter Clinicopathological Study of High-Grade Serous Carcinoma Presenting as Primary Peritoneal Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komiyama S, Nishijima Y, Kondo H, Nomura H, Yamaguchi S, Futagami M, Arai H, Yokoyama Y, Suzuki N, Mikami M, Kubushiro K, Aoki D, Udagawa Y, Nishimura R.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 657-665
  • DOI: 10.1097/igc.0000000000001167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onco-testicular sperm extraction (Onco-TESE) from a single testis with metachronous bilateral testicular cancer: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Itsuto、Hatakeyama Shingo、Nakamura Rika、Fukuhara Rie、Noro Daisuke、Seino Hiroko、Yoneyama Takahiro、Hashimoto Yasuhiro、Koie Takuya、Yokoyama Yoshihito、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: Basic and Clinical Andrology 巻: 28 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12610-018-0066-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Measurement of endometrial thickness in premenopausal women in office gynecology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H, Ito YM, Todo Y, Iba T, Tasaka K, Sutou Y, Hirai K, Dozono K, Dobashi Y, Manabe M, Sakamoto T, Yamamoto R, Ueda K, Akatsuka M, Kiyozuka Y, Nagai N, Imai M, Kobiki K, Fujita H, Itamochi H, Oshita T, Kawarada T, Hatae M, Yokoyama Y
  • 雑誌名: Reprod Med Biol 巻: 17 号: 1 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1002/rmb2.12062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in the sensitivity of ovarian cancer to photodynamic therapy and the mechanisms for those differences. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Shigeto T, Miura R, Kobayashi A, Mizunuma M, Yamauchi A, Futagami M, Mizunuma H.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13 号: 6 ページ: 4933-4938
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6095
  • NAID: 120006576906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing revealed novel prognostic biomarkers and promising targets for therapy of ovarian clear cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamochi H, Oishi T, Oumi N, Takeuchi S, Yoshihara K, Mikami M, Yaegashi N, Terao Y, Takehara K, Ushijima K, Watari H, Aoki D, Kimura T, Nakamura T, Yokoyama Y, Kigawa J, Sugiyama T.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 117 号: 5 ページ: 717-724
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.228
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 人工ヒト腹膜組織を用いたCarbonyl reductase 1による卵巣癌腹膜播種抑制効果の形態学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 追切裕江、横山良仁
  • 学会等名: 弘前医学会
  • 招待講演
• [学会発表] In vitro組織モデルを用いたCarbonyl reductase 1発現程度による卵巣癌腹膜播種の形態学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小山文望恵、追切裕江、赤石麻美、横山良仁
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] The quantitative evaluation of chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) by using intraepidermal electrical stimulation (IES). (2018)
  • 著者名/発表者名: Oyama F, Yokoyama Y et al.
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] Presentation of uterine cervical cancer accompanying complete uterine prolapse (2018)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi A, Yokoyama Y, et al
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] Morphological analysis of the inhibition of peritoneal metastasis of ovarian cancer by carbonyl reductase 1 in artificial human peritoneal tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Oikiri H, Yokoyama Y.
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] Granulosa cell tumor of the ovary (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaishi A, Yokoyama Y, et al.
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] 人工ヒト腹膜上での卵巣癌腹膜播種の経時的変化を連続的に観察する (2018)
  • 著者名/発表者名: 追切裕江、横山良仁
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 人工ヒト腹膜組織を用いたCarbonyl reductase 1 による卵巣癌腹膜播種抑制効果の形態学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 追切裕江、浅野義哉、松崎典弥、明石満、横山良仁、下田浩
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会
• [学会発表] 人工ヒト腹膜組織を用いたCarbonyl reductase 1 による卵巣癌腹膜播種抑制効果の形態学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 追切裕江、浅野義哉、下田浩、横山良仁
  • 学会等名: 第155回弘前医学例会