卵巣明細胞腺癌におけるChIPシークエンスを用いた網羅的解析と新規エピゲノム創薬

• 研究課題/領域番号: 17K11268
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 曾根 献文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90598872)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ヒストンメチル化酵素 / 卵巣癌 / ChIP-seq / 実験ロボット / ヒストンメチル化 / WHSC1 / CHIP-seq / 卵巣明細胞癌 / エピジェネテックス / SMYD2 / エピゲノム治療薬 / 卵巣明細胞腺癌 / ChIPシークエンス法

研究成果の概要

卵巣癌の中で本邦に多く,薬剤耐性である卵巣明細胞癌 (Ovarian Clear Cell carcinoma : OCCC )においてヒストンメチル化酵素が治療標的となりうるかを検討した。卵巣明細胞癌組織において2種類のヒストンメチル化酵素(WHSC1,SMYD2)の発現亢進が認められた。WHSC1とSMYD2をノックダウンすると細胞増殖抑制が認められた。この事からWHSC1、SMYD2は卵巣明細胞癌の治療標的となりうることが示された。次に臨床検体に対応したロボティクス技術を利用した次世代型ChIP-seq法のプロトコール開発を行った。今後OCCC臨床検体を用いた大規模研究を行う予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒストンメチル化は癌治療のトピックにも関わらず、婦人科癌においては研究が進んでいない状況である。よってOCCCに対するヒストンメチル化酵素を標的とした新規エピゲノム創薬につなげる研究を行う事が目的であり、本研究において上記が達成されたと考える。また今までChIP-seq法は細胞株における解析が主な適応であったが、本研究で臨床検体を使用した次世代型ChIP-seq法を開発した。この解析法は本研究独自のものであり、今後この分野でリードできると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Wada M, Honjoh H, Kawata Y, Kojima M, Oki S, Sato M, Asada K, Taguchi A, Miyasaka A, Tanikawa M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 2 ページ: 30555-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone methyltransferase WHSC1 is regulated by EZH2 and is important for ovarian clear cell carcinoma cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Machiko、Sone Kenbun、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5638-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aotsuka A, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawata A, Ogishima J, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 10 ページ: 3068-3078
  • DOI: 10.1111/cas.14174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of dual inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase and MDM2 against clear cell ovarian carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Makii Chinami、Ikeda Yuji、Oda Katsutoshi、Wada-Hiraike Osamu、Kawana Kei、Hasegawa Kosei、Fujiwara Keiichi、Aburatani Hiroyuki、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 155 号: 2 ページ: 331-339
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.08.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Tumor Effect of Inhibition of DNA Damage Response Proteins, ATM and ATR, in Endometrial Cancer Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Makoto、Tanikawa Michihiro、Nagasaka Kazunori、Oda Katsutoshi、Kawata Yoshiko、Oki Shinya、Agapiti Chuwa、Sone Kenbun、Miyagawa Yuko、Hiraike Haruko、Wada-Hiraike Osamu、Kuramoto Hiroyuki、Ayabe Takuya、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 12 ページ: 1913-1913
  • DOI: 10.3390/cancers11121913
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary (2019)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Isono Wataru、Terao Hiromi、Honjo Harunori、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Hirano Mana、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Biology and Endocrinology 巻: 17 号: 1 ページ: 2323-2323
  • DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy in the therapeutic management of advanced ovarian cancer patients with massive ascites (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawata Yoshiko、Nagasaka Kazunori、Matsumoto Yoko、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Mori-Uchino Mayuyo、Tsuruga Tetsushi、Arimoto Takahide、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 号: 4 ページ: 420-427
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1371-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kaempferol, a natural dietary flavonoid, suppresses 17β?estradiol?induced survivin expression and causes apoptotic cell death in endometrial cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Chuwa Agapiti、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Kukita Asako、Kojima Machiko、Oki Shinya、Fukuda Tomohiko、Takeuchi Makoto、Miyasaka Aki、Kashiyama Tomoko、Ikeda Yuji、Nagasaka Kazunori、Mori?Uchino Mayuyo、Matsumoto Yoko、Wada?Hiraike Osamu、Kuramoto Hiroyuki、Kawana Kei、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 6195-6201
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in targeting DNA repair pathways for the treatment of ovarian cancer and their clinical relevance (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Katsutoshi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Mori-Uchino Mayuyo、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 22 号: 4 ページ: 611-618
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1137-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ChIP-シークエンス（ChIP-seq）法を用いた婦人科がんにおけるヒストン修飾が及ぼす癌化メカニズムの解明とエピゲノム標的治療薬の探索について (2019)
  • 著者名/発表者名: 曾根献文
  • 学会等名: 第71回日本産婦人科学会学術総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ChIP-シークエンス（ChIP-seq）法を用いた婦人科がんにおけるヒストン修飾が及ぼす癌化メカニズムの解明とエピゲノム標的治療薬の探索について (2019)
  • 著者名/発表者名: 曾根 献文
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
• [学会発表] Oncogenic histone methyltransferase EZH2: A novel prognostic marker and therapeutic target in endometrial cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Oki Shinya, Sone Kenbun, Oda Katsutoshi, Tanikawa Michihiro, Nagasaka Kazunori, Ikeda Yuji, Arimoto Takahide, Kuramoto Hiroyuki, Hiraike Osamu, Kawana Kei, Osuga Yutaka, Fujii Tomoyuk
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素SETD8を標的とした子宮体癌における新規エピゲノム創薬 の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大木慎也 曾根献文 織田克利 町野英徳 児嶋真千子 川田淑子 Chuwa Agapiti 福田友彦 宮坂亞希 谷川道洋 長阪一憲 松本陽子 平池修 大須賀穣 藤井知行
  • 学会等名: 第 59 回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会