| 研究課題/領域番号 |
17K11299
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
産婦人科学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
寺崎 美佳 日本医科大学, 医学部, 講師 (50372785)
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| 研究分担者 |
永坂 真也 日本医科大学, 医学部, 助教 (00573239)
寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 子宮平滑筋肉腫 / 破骨細胞型巨細胞 / 骨芽細胞化 / RUNX2 / RANKL / 脱分化癌 / 未分化癌 / 破骨細胞様巨細胞 / 破骨細胞化 / 骨芽細胞分化 / 破骨細胞分化 / transdifferentiation / 肉腫 / 破骨型巨細胞 / サイトカイン / 婦人科学 / 病理学 / 平滑筋肉腫 |
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| 研究実績の概要 |
子宮平滑筋肉腫は多彩な組織像を示すが、形態の違いに基つく治療選択は行われておらず、治療に直結する有効な治療法の開発が、急務となっている。私たちは、 破骨細胞型巨細胞を伴う子宮平滑筋肉腫では、骨の破骨細胞形成に必須のサイトカイン(RANKL)を産生していることを発見し、組織形態の違いから腫瘍の発生起源 に関わる可能性を解明し、治療ターゲットとなり得る因子を同定することを目的に研究を行った。腫瘍の骨芽細胞分化について検討を進めたところ、腫瘍細胞に骨芽細胞化を誘導する転写因子RUNX2の高発現を認めた。 RUNX2は近年前立腺癌や腎癌、肺癌において予後不良因子としての報告がみられる。RUNX2とRANKLの発現局在の検討から、腫瘍細胞の多くはRUNX2を発現し、その 一部が、RANKLを発現していることが明らかとなった。また腫瘍内マクロファージおよび破骨型巨細胞では、RANKL受容体や破骨細胞分化に必須の転写因子(NFATc1)の発現がみられ、骨吸収に関与するコラーゲン分解酵素であるCathepsin Kの強発現がみられた(Virchows Archiv, 2021に発表)。当該年度では、これらの現象が、子宮平滑筋肉腫にのみおこっているのか、それとも全身臓器で起こりえる変化であるのかという発想の元、骨化が見られる腫瘍、脱分化を示す腫瘍群として、乳癌、肺癌、腎癌、甲状腺癌、Solitary fibrous tumorと破骨細胞が多数見られる骨巨細胞腫を集め、RUNX2, RANKL, NFATc1, CathepsinKの発現について検討を行い、同様の結果を得られた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
理由 研究当初、破骨細胞型巨細胞を伴う子宮平滑筋肉腫は、RANKL産生腫瘍であり、RANKLが腫瘍増殖に関わっているという仮定で進めていたが、解析結果より、腫瘍 のRUNX2発現による骨芽細胞分化によりRANKLが高発現し、そのことが腫瘍内マクロファージの破骨細胞化を促していることを明らかにした。また腫瘍内マクロ ファージの破骨細胞化は、骨基質吸収に関わるプロテアーゼであるCathepsin Kの発現増加を促し、周囲のIV型コラーゲンを溶解し、その特徴的な腫瘍内出血を 引き起こす可能性が示唆された。上記の研究成果は英文紙に採択された。近年、いくつかの癌でRUNX2が予後不良因子の可能性が報告されており、臓器横断的現 象である可能性も考え、様々な臓器由来の脱分化癌を中心に発現解析を行った。Covid-19の蔓延により、濃厚接触者が頻繁に出たことなどより、実験進行に様々な困難があり、遅延した。
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| 今後の研究の推進方策 |
臓器横断的現象であることが、確認された事から、脱分化癌や未分化癌などの治療困難な癌に対する治療戦略にもなりえる可能性が示された。今後、RUNX2と様々な腫瘍での増殖との関係について、さらに検討していく。腎癌に関しては肉腫様癌において、解析が終了しつつあり、英文紙に投稿予定である。
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