ARID1A欠失型卵巣明細胞がんにおける患者モデルの確立-新規治療法有効性の検討

• 研究課題/領域番号: 17K11310
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 加藤 友康 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (50224522)
• 研究分担者: 荻原 秀明 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (40568953)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 卵巣明細胞がん / 婦人科腫瘍 / 卵巣がん / ARID1A / 精密医療 / 合成致死 / SLC7A11 / グルタチオン / クロマチンリモデリング / 患者由来細胞株 / 最適化がん治療 / APR-246 / BSO / 分子標的治療 / OCCC / PDX

研究成果の概要

卵巣明細胞がんは卵巣がんのなかでも難治性がんであり、半数の患者ではARID1A遺伝子の異常がみられる。これまでに我々は、ARID1A遺伝子が欠損したがんに有望な治療薬APR-246を同定した。そこで本研究では、卵巣明細胞がん患者由来モデルや患者検体モデルを樹立および確立し、それらを用いることで、卵巣明細胞がんにおけるARID1A欠損がんに対するAPR-246の最適化がん治療薬としての有望性を検討した。本研究では、卵巣明細胞がん検体では、ARID1Aの欠損により、APR-246の奏功マーカーSLC7A11の発現が減弱し、APR-246の投与によって腫瘍増殖抑制を誘導することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣明細胞がんは、化学療法の効きにくい難治性がんのため新しい治療薬の開発が求められていた。本研究では、ARID1A欠損がんに有望な新規薬剤が卵巣明細胞がんの半数の患者に対して有望であることを示した。APR-246は臨床試験薬であり、今後ARID1A欠損がんへの有効性を検証することで卵巣明細胞がん患者に対する新規薬剤として臨床応用されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Takahashi K, Sasaki M, Kuroda T, Yoshida H, Watanabe R, Maruyama A, Makinoshima H, Chiwaki F, Sasaki H, Kato T, Okamoto A, Kohno T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 号: 2 ページ: 177-190
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Ovarian Clear Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Takahashi1,2, Hideaki Ogiwara1, Mariko Sasaki1, Takafumi Kuroda1,2, Hiroshi Yoshida3, Reiko Watanabe3, Ami Maruyama4,5, Hideki Makinoshima4, Fumiko Chiwaki6, Hiroki Sasaki6, Tomoyasu Kato7, Aikou Okamoto2 and Takashi Kohno1
  • 学会等名: The 4th Asia-Pacific Ovarian Cancer Laparotomic and Laparoscopic Operation (APOLLO)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SWI/SNFクロマチンリモデリング欠損がんにおける合成致死標的の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Ogiwara, Mariko Sasaki, Kazuaki Takahashi, Takafumi Kuroda, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] クロマチンリモデリング複合体欠損がんにおける合成致死治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明、佐々木麻里子、河野隆志
  • 学会等名: 2018年第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Identification of Synthetic Lethal Targets in ARID1A-Deficient Ovarian Cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Takahashi, Hideaki Ogiwara, Mariko Sasaki, Takafumi Kuroda, Reiko Watanabe, Hiroshi Yoshida, Tomoyasu Kato, Aikou Okamoto and Takashi Kohno
  • 学会等名: IGCS 2018
  • 国際学会
• [備考] 代謝（メタボローム）を標的とした新たながん治療法を発見
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/20190125/index.html
• [備考] 最適化がん治療の研究
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/genome_biology/project/020/20190125.html