自然免疫応答を介した蝸牛内炎症の難聴発症における役割および病態の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11324
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 中西 啓 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20444359)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 免疫応答 / 蝸牛 / 難聴 / 自然免疫

研究成果の概要

NLRP3の機能獲得型変異により、NLRP3インフラマソームが活性化されInterleukin-1βが分泌されることで、全身性自己炎症性疾患であるクリオピリン関連周期熱症候群が発症することが知られている。我々は、NLRP3の機能獲得型変異が非症候群性遺伝性難聴も引き起こすことを明らかにし、その病態として、蝸牛局所でNLRP3インフラマソームが活性化されることを仮定した。この仮説を証明するために、野生型マウスを用いて実験をおこない、蝸牛内の組織マクロファージにおいてNLRP3インフラマソームが活性化されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

蝸牛には組織マクロファージなどの免疫担当細胞は存在せず、難聴にも関与しないと考えられてきた。この研究は、蝸牛内に組織マクロファージが存在し、その細胞内に能動免疫の中心的役割を果たすNLRP3インフラマソームが存在すること、さらに蝸牛内炎症が難聴に関与することを明らかにした点で大変画期的であると思われる。この研究成果は英文誌に掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic hearing loss associated with autoinflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Prakash P, Ito T, Kim HJ, Harrow D, Roux I, Hosokawa S, Griffith AJ
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 11 ページ: 141-141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 原著 当院で経験した中耳放線菌症3例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 水田邦博, 星野知之, 遠藤志織, 大和谷崇, 細川誠二, 峯田周幸
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科・頭頸部外科 巻: 91 号: 6 ページ: 483-488
  • DOI: 10.11477/mf.1411202104
  • ISSN: 0914-3491, 1882-1316
  • 年月日: 2019-05-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of syndromic hearing loss patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ideura Michie、Nishio Shin-ya、Sugahara Kazuma、他
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11976-11976
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47141-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors and Prognostic Factors of Hearing Impairment in Neonatal Intensive Care Unit-Treated Infants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umehara T, Hosokawa S*, Kita JY, Takahashi G, Okamura J, Nakanishi H, Hosokawa K, Kyou K, Hayashi Y, Mineta H
  • 雑誌名: Audiol Neurootol 巻: 24 号: 2 ページ: 84-89
  • DOI: 10.1159/000500316
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児・成人・高齢者、それぞれの耳管． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 水田邦博, 峯田周幸
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 35 ページ: 411-414
• [雑誌論文] 慢性鼓膜縁に対する処置． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，水田邦博，峯田周幸
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 35 ページ: 112-114
• [雑誌論文] HDR症候群例の長期聴力経過 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤玄樹*, 中西啓, 鈴木克佳, 袴田桂, 細川誠二, 峯田周幸, 岡村純
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科臨床 巻: 112 号: 6 ページ: 359-363
  • DOI: 10.5631/jibirin.112.359
  • NAID: 130007657418
  • ISSN: 0032-6313, 1884-4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excision Challenges in the First Reported Case of an Ameloblastoma Found in the Middle Ear (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamatodani T, Misawa K, Endo S, Nakanishi H, Hosokawa S, Mineta H
  • 雑誌名: Journal of International Advanced Otology 巻: 10 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.5152/iao.2019.5433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tmc2 expression partially restores auditory function in a mouse model of DFNB7/B11 deafness caused by loss of Tmc1 function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Kurima K, Pan B, Wangemann P, Fitzgerald TS, Geleoc GS, Holt JR, Griffith AJ.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 14 号: 1 ページ: 12125-12125
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29709-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 診断に難渋した中耳放線菌症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 遠藤志織, 大和谷崇, 細川誠二, 峯田周幸．
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科臨床 巻: 111 号: 10 ページ: 669-674
  • DOI: 10.5631/jibirin.111.669
  • NAID: 130007492782
  • ISSN: 0032-6313, 1884-4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of improved hearing with cochlear implantation in Gaucher disease type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Mizuta K, Yamatodani T, Nakanishi H, Hosokawa K, Misawa K, Hosokawa S, Mineta H.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 45 号: 3 ページ: 603-607
  • DOI: 10.1016/j.anl.2017.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperbaric Oxygen Therapy as Concurrent Treatment with Systemic Steroids for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss: A Comparison of Three Different Steroid Treatments. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa S, Hosokawa K, Takahashi G, Sugiyama K, Nakanishi H, Takebayashi S, Mineta H.
  • 雑誌名: Audiol Neurootol 巻: 233 号: 3 ページ: 145-151
  • DOI: 10.1159/000493083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gradual Symmetric Progression of DFNA34 Hearing Loss Caused by an NLRP3 Mutation and Cochlear Autoinflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Kawashima Y, Kurima K, Muskett JA, Kim HJ, Brewer CC, Griffith AJ.
  • 雑誌名: Otol Neurotol 巻: 39 号: 3 ページ: e181-e185
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000001715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 鼻すすり癖からみた耳管開放症の病態と治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 遠藤志織, 水田邦博, 高橋吾郎, 中西啓, 細川久美子, 大和谷崇, 三澤清, 細川誠二, 峯田周幸．
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科臨床 巻: 111 号: 3 ページ: 161-166
  • DOI: 10.5631/jibirin.111.161
  • NAID: 130006407220
  • ISSN: 0032-6313, 1884-4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 mutation and cochlear autoinflammation cause syndromic and nonsyndromic hearing loss DFNA34 responsive to anakinra therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Kawashima Y, Kurima K, Chae JJ, Ross AM, Pinto-Patarroyo G, Patel SK, Muskett JA, Ratay JS, Chattaraj P, Park YH, Grevich S, Brewer CC, Hoa M, Kim HJ, Butman JA, Broderick L, Hoffman HM, Aksentijevich I, Kastner DL, Goldbach- Mansky R, Griffith AJ.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 37
  • DOI: 10.1073/pnas.1702946114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>EYA1</i>遺伝子変異によるBranchio-Oto症候群例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 遠藤 志織, 大和谷 崇, 峯田 周幸．
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科臨床 巻: 110 号: 9 ページ: 629-635
  • DOI: 10.5631/jibirin.110.629
  • NAID: 130006038399
  • ISSN: 0032-6313, 1884-4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] 当院におけるアッシャー症候群タイプ 1 の臨床所見の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 岩崎聡, 遠藤志織, 大和谷崇, 水田邦博, 峯田周幸．
  • 雑誌名: ＡＵＤＩＯＬＯＧＹ ＪＡＰＡＮ 巻: 60 号: 6 ページ: 484-491
  • DOI: 10.4295/audiology.60.484
  • NAID: 130006489409
  • ISSN: 0303-8106, 1883-7301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical analysis of secondary acquired cholesteatoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamatodani T, Mizuta K, Endo S, Nakanishi H, Takahashi G, Misawa K, Hosokawa S, Mineta H.
  • 雑誌名: Arch Gen Intern Med 巻: 1 ページ: 10-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 外耳道腫瘤として認められた多房性顎関節ガングリオン例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和谷崇, 中西啓, 遠藤志織, 小黒美樹, 三澤清, 峯田周幸．
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科臨床 巻: 110 号: 8 ページ: 525-529
  • DOI: 10.5631/jibirin.110.525
  • NAID: 130005875921
  • ISSN: 0032-6313, 1884-4545
  • 査読あり
• [学会発表] NLRP3 mutation and cochlear autoinflammation cause syndromic and nonsyndromic hearing loss DFNA34. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Mineta H, Griffith AJ
  • 学会等名: 15th Japan-Taiwan Conference on Otolaryngology-Head and Neck Surgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウス蝸牛有毛細胞におけるTmc1 とTmc2 の機能解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 峯田周幸
  • 学会等名: 第120回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] 当院における先天性耳小骨形態異常症例の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，峯田周幸
  • 学会等名: 第14回小児耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] マウス蝸牛組織における自然免疫応答の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，峯田周幸
  • 学会等名: 第29回日本耳科学会総会・学術講演会
• [学会発表] PAX3遺伝子変異にて発症したWaardenburg症候群例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 峯田周幸．
  • 学会等名: 第13回日本小児耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] 非症候群性難聴DFNA34の原因遺伝子同定および病態解． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，川島慶之，峯田周幸．
  • 学会等名: 第28回日本耳科学会総会・学術講演会
• [学会発表] NLRP3 mutation and cochlear autoinflammation cause syndromic and nonsyndromic hearing loss DFNA34. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Mineta H, Griffith AJ.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 小児難聴：原因と言語発達への影響． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 峯田周幸．
  • 学会等名: 第184回日耳鼻神奈川県地方部会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児難聴：原因と言語発達への影響． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 峯田周幸．
  • 学会等名: 静岡県耳鼻咽喉科医会学術講演
  • 招待講演
• [学会発表] Transgenic Tmc2 expression partially rescues auditory function in a mouse model of DFNB7/B11 deafness. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Kurima K, Pan B, Wangemann, P; Fitzgerald TS, Holt JR, Griffith AJ.
  • 学会等名: ARO 41st Annual MidWinter Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 結核性中耳炎例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓, 泉智沙子, 遠藤志織, 大和谷崇, 峯田周幸．
  • 学会等名: 第118回日本耳鼻咽喉科学会通常総会・学術講演会
• [学会発表] Branchio-Oto症候群例． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，遠藤志織，大和谷崇，峯田周幸．
  • 学会等名: 第12回日本小児耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] TECTA遺伝子変異により発症した非症候群性難聴家系における聴力像の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，遠藤志織，大和谷崇，峯田周幸．
  • 学会等名: 第62回日本聴覚医学会総会・学術講演会
• [学会発表] 当院で経験した中耳放線菌症2症例の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西啓，水田邦博，遠藤志織，大和谷崇，峯田周幸．
  • 学会等名: 第27回日本耳科学会総会・学術講演