がん微小環境における免疫抑制解除を目指した癌・間質細胞共通標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 17K11374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 近松 一朗 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30301378)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 頭頸部癌 / 癌関連線維芽細胞 / 癌

研究成果の概要

がん微小環境において癌細胞は周囲の間質細胞との相互作用によって免疫抑制ネットワークを形成している。今回の研究では、間質細胞のうち癌関連線維芽細胞（CAFs）と癌細胞で免疫抑制に関わる共通分子としてAKT3を同定した。この分子の発現は、癌細胞とCAFsの両細胞において予後に影響していた。またこの分子をノックダウンすることで癌細胞、CAFsとも細胞増殖能が低下し、様々なサイトカインの産生や免疫抑制分子の発現の低下が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん局所は免疫抑制状態となっており、このことが治療抵抗性や予後不良と関係している。今回の研究において、癌細胞と癌関連線維芽細胞（CAFs）の免疫抑制機能を制御できる共通の分子（AKT3）が同定できたことにより、この分子を標的とした新規薬剤の開発につながる可能性がある。このような薬剤は効率的にがん局所の免疫抑制状態を改善させ、現在限定的な効果を示す免疫チェックポイント阻害剤との併用により、その治療効果の改善に寄与できるかもしれない。また、AKT3は予後予測因子としてのバイオマーカーとして利用できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Epithelial-mesenchymal transition status of circulating tumor cells is associated with tumor relapse in head and neck squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Takahashi H, Ida S. Nagata Y, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular profiling of circulating tumor cells predicts clinical outcome in head and neck squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada Hiroe、Takahashi Hideyuki、Kuwabara-Yokobori Yuki、Shino Masato、Chikamatsu Kazuaki
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 102 ページ: 104558-104558
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.104558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tongue surface model can predict radiation tongue mucositis due to intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Musha A.、Fukata K.、Saitoh J.-I.、Shirai K.、Abe T.、Mizukami T.、Kawashima M.、Yokoo S.、Chikamatsu K.、Ohno T.、Nakano T.
  • 雑誌名: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 巻: 49 号: 1 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2019.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon-ion radiotherapy combined with chemotherapy for head and neck mucosal melanoma: Prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Y, Kubo N, Shino M, Nikkuni O, Ida S, Musha A, Takahashi K, Hirato J, Shirai K, Saitoh JI, Yokoo S, Chikamatsu K, Ohno T, Nakano T; Working Group on Head and Neck Tumors.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 8 号: 17 ページ: 7227-7235
  • DOI: 10.1002/cam4.2614
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dosimetric parameters predictive of nasolacrimal duct obstruction after carbon-ion radiotherapy for head and neck carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo Nobuteru、Kubota Yoshiki、Kawamura Hidemasa、Oike Takahiro、Sakai Makoto、Kumazawa Takuya、Miyasaka Yuhei、Okazaki Shohei、Kobayashi Daijiro、Sato Hiro、Mizukami Tatsuji、Musha Atsushi、Shirai Katsuyuki、Saitoh Jun-ichi、Yokoo Satoshi、Chikamatsu Kazuaki、Ohno Tatsuya、Nakano Takashi
  • 雑誌名: Radiotherapy and Oncology 巻: 141 ページ: 72-77
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2019.07.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid Effect of Benralizumab for Hypereosinophilia in a Case of Severe Asthma with Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsurumaki、Matsuyama、Ezawa、Koga、Yatomi、Aoki-Saito、Chikamatsu、Hisada
  • 雑誌名: Medicina 巻: 55 号: 7 ページ: 336-336
  • DOI: 10.3390/medicina55070336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological and clinicopathological significance of MFG-E8 expression in patients with oral squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Sakakura K, Takahashi H, Motegi S, Kaira K, Yokobori-Kuwabara Y, Ishikawa O, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Pathol Oncol Res 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Biological Significance of PD-L1 Expression Within the Tumor Microenvironment of Oral Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: TAKAHASHI HIDEYUKI、SAKAKURA KOICHI、ARISAKA YUKIKO、TOKUE AZUSA、KAIRA KYOICHI、TADA HIROE、HIGUCHI TETSUYA、OKAMOTO AYAKO、TSUSHIMA YOSHITO、CHIKAMATSU KAZUAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 6 ページ: 3039-3046
  • DOI: 10.21873/anticanres.13437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance and population dynamics of peripheral monocytes in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hideyuki、Sakakura Koichi、Tada Hiroe、Kaira Kyoichi、Oyama Tetsunari、Chikamatsu Kazuaki
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 41 号: 6 ページ: 1880-1888
  • DOI: 10.1002/hed.25625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of immune-regulatory molecules in circulating tumor cells derived from patients with head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Chikamatsu Kazuaki、Tada Hiroe、Takahashi Hideyuki、Kuwabara-Yokobori Yuki、Ishii Hiroki、Ida Shota、Shino Masato
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 89 ページ: 34-39
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin‐8 produced by T cells is under the control of dopamine signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Toshiyuki、Kawano Masaaki、Takagi Rie、Nakagome Kazuyuki、Chikamatsu Kazuaki、Matsushita Sho
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 9 号: 4 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1111/cen3.12472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ambient mass spectorometry-based detection system for tumor cells in human blood. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Fujita Y, Chiakmatsu K, Tanaka S, Takeda S, Masuyama K, Yoshimura K, Ishii H.
  • 雑誌名: Transl Cancer Res 巻: 7 ページ: 758-764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanoma antigen family A4 protein produced by transgenic silkworms induces antitumor immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Motokawa Yoko、Kokubo Michifumi、Kuwabara Nobuo、Tatematsu Ken?Ichiro、Sezutsu Hideki、Takahashi Hideyuki、Sakakura Koichi、Chikamatsu Kazuaki、Takeda Shigeki
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 15 ページ: 2512-2518
  • DOI: 10.3892/etm.2018.5703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of Synergistic Chemoimmunotherapy for Head and Neck Cancer Using Peritumoral Immature Dendritic Cell Injections and Low-Dose Chemotherapies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Chikamatsu K, Igarashi S, Takahashi H, Sakamoto K, Higuchi H, Tanaka S, Matsuoka T, Masuyama K.
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dose-volume histogram analysis of brainstem necrosis in head and neck tumors treated using carbon-ion radiotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai Katsuyuki、Fukata Kyohei、Adachi Akiko、Saitoh Jun-ichi、Musha Atsushi、Abe Takanori、Kanai Tatsuaki、Kobayashi Daijiro、Shigeta Yuka、Yokoo Satoshi、Chikamatsu Kazuaki、Ohno Tatsuya、Nakano Takashi
  • 雑誌名: Radiother Oncol. 巻: 125 号: 1 ページ: 36-40
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2017.08.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating tumor cells in patients with head and neck squamous cell carcinoma: Feasibility of detection and quantitation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawada Tomoyuki、Takahashi Hideyuki、Sakakura Koichi、Ida Shota、Mito Ikko、Toyoda Minoru、Chikamatsu Kazuaki
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 39 号: 11 ページ: 2180-2186
  • DOI: 10.1002/hed.24893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective observational study of carbon-ion radiotherapy for non-squamous cell carcinoma of the head and neck. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Saitoh J, Musha A, Abe T, Kobayashi D, Takahashi T, Tamaki T, Kawamura H, Takayasu Y, Shino M, Toyoda M, Takahashi K, Hirato J, Yokoo S, Chikamatsu K, Ohno T, Nakano T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 10 ページ: 2039-2044
  • DOI: 10.1111/cas.13325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Detection and molecular characterization of circulating tumor cells in advanced head and neck squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Takahashi H, Ishi H, Kuwabara Y, Shino M, Chikamatsu K.
  • 学会等名: AACR 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌の循環癌細胞における免疫抑制機構の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近松一朗、多田紘恵、高橋秀行、石井裕貴、桑原有紀、紫野正人
  • 学会等名: 第120回日本耳鼻咽喉科学会総会
• [学会発表] 進行頭頸部扁平上皮癌患者における循環癌細胞の同定とその臨床的意義について (2019)
  • 著者名/発表者名: 多田 紘恵、高橋 秀行、近松 一朗
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] トランスクリプトーム解析によるがん免疫微小環境の解明と複合がん免疫療法開発への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近松一朗
  • 学会等名: 第119回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] Immunological characteristics of circulating tumor cells in patients with head and neck squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Hiroe, Takahashi Hideyuki, Ishii Hiroki, Kuwabara-Yokobori Yuki, Ida Shota, Shino Masato, Chikamatsu Kazuaki.
  • 学会等名: AACR Special Conference on Tumor Immunology and Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] PI3KCA/AKT3 シグナリングを介した舌癌制御の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近松一朗
  • 学会等名: 第30回日本口腔・咽頭科学会
• [学会発表] Comparison of curative surgery and carbon ion radiotherapy as an initial treatment for patients with carcinoma of the parotid gland. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Takayasu Y, Shino M, Sakakura K, Shirai K, Saitoh J, Ohno T, Nakano T, Chikamatsu K
  • 学会等名: IFOS World Congres 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞における治療標的分子としてのAkt3の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀行、坂倉浩一、川端麗華、六代 範、西山正彦、近松一朗
  • 学会等名: 頭頸部癌学会