唾液腺がんにおける免疫チェックポイント分子発現と遺伝子変異の探索

• 研究課題/領域番号: 17K11384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 清田 尚臣 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (40515037)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 唾液腺癌 / 遺伝子変化 / 免疫チェックポイント / 頭頸部癌 / 免疫チェックポイント分子 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 腫瘍免疫 / 癌 / 免疫学 / 遺伝子

研究成果の概要

Stage III/IVの唾液腺癌術後症例で粘表皮癌（low grade/high grade)、唾液腺導管癌、腺癌、腺様のう胞癌の各7例合計35例を解析した。遺伝子変化は、Oncomine Tumor Mutation Load Assayを使用、免疫多重染色はCD3/CD4/CD8/CD204/FOXP3/PD-L1/PD-L2を用いて行った。Tumor Mutation Load（TML）は粘表皮癌(High grade)、唾液腺導管癌及び腺癌で高い傾向を認めた。免疫多重染色からは、組織型に関係なく腫瘍内Treg密度とPD-L1陽性細胞が予後不良因子である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

唾液腺癌は希少がんであり手術以外に標準的治療はなく、治療選択肢が乏しい状況である。特に再発及び転移を生じた場合に確立した薬物療法もない。しかし、今回の遺伝子変異量解析と免疫チェックポイント分子発現を主たる組織型で解析した結果からは、粘表皮癌（High grade)、唾液腺導管癌、腺癌においては免疫チェックポイント阻害薬による治療介入が有効な可能性が示唆され、治療開発が進まない唾液腺癌に対して免疫チェックポイント阻害薬を用いた臨床研究を推進する根拠となる点で有意義である。

研究成果

• [雑誌論文] International validation of the revised European Organisation for Research and Treatment of Cancer Head and Neck Cancer Module, the EORTC QLQ-HN43: Phase IV. (2019)
  • 著者名/発表者名: Singer S, Amdal CD, Hammerlid E, Tomaszewska IM, Castro Silva J, Mehanna H, Santos M, Inhestern J, Brannan C, Yarom N, Fullerton A, Pinto M, Arraras JI, Kiyota N et al.
  • 雑誌名: Head and Neck 巻: 41 号: 6 ページ: 1725-1737
  • DOI: 10.1002/hed.25609
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A review of head and neck cancer staging system in the TNM classification of malignant tumors (eighth edition) (2019)
  • 著者名/発表者名: Head and Neck Cancer Study Group、Monden N、Asakage T、Kiyota N、Homma A、Matsuura K、Hanai N、Kodaira Ti、Zenda S、Fujii H、Tahara M、Yokota T、Akimoto T、Iwae S、Onitsuka T、Ogawa T、Okano S、Takahashi S、Shimizu Y、Yonezawa K、Hayashi R
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 49 号: 7 ページ: 589-595
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nivolumab versus investigator's choice in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety in CheckMate 141 by age. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saba NF, Blumenschein G Jr, Guigay J, Licitra L, Fayette J, Harrington KJ, Kiyota N, Gillison ML, Ferris RL, Jayaprakash V, Li L, Brossart P.
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 96 ページ: 7-14
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2019.06.017
  • NAID: 120006716619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic value of ALDH2 polymorphism for patients with oropharyngeal cancer in a Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya Hirotaka、Shinomiya Hitomi、Kubo Mie、Saito Yuki、Yoshida Masafumi、Ando Mizuo、Teshima Masanori、Otsuki Naoki、Kiyota Naomi、Sasaki Ryohei、Nibu Ken-ichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 12 ページ: e0187992-e0187992
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187992
  • NAID: 120006380399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A randomized, open-label, Phase III clinical trial of nivolumab vs. therapy of investigator’s choice in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: A subanalysis of Asian patients versus the global population in checkmate 141 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Naomi、Hasegawa Yasuhisa、Takahashi Shunji、Yokota Tomoya、Yen Chia-Jui、Iwae Shigemichi、Shimizu Yasushi、Hong Ruey-Long、Goto Masahiro、Kang Jin-Hyoung、Sum Kenneth Li Wing、Ferris Robert L.、Gillison Maura、Namba Yoshinobu、Monga Manish、Lynch Mark、Tahara Makoto
  • 雑誌名: Oral Oncology 巻: 73 ページ: 138-146
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.07.023
  • NAID: 120006377619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defining Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Efficacy and Safety of Lenvatinib by Radioiodine-Refractory Criteria in the SELECT Trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Naomi、Robinson Bruce、Shah Manisha、Hoff Ana O.、Taylor Matthew H.、Li Di、Dutcus Corina E.、Lee Eun Kyung、Kim Sung-Bae、Tahara Makoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: - 号: 9 ページ: 1135-1141
  • DOI: 10.1089/thy.2016.0549
  • NAID: 120006377622
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nivolumab versus standard, single-agent therapy of investigator's choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Harrington Kevin J、Ferris Robert L、Blumenschein George、Colevas A Dimitrios、Fayette Jerome、Licitra Lisa、Kasper Stefan、Even Caroline、Vokes Everett E、Worden Francis、Saba Nabil F、Kiyota Naomi et al.
  • 雑誌名: The Lancet Oncology 巻: 18 号: 8 ページ: 1104-1115
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(17)30421-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Weekly Low‐Dose Versus Three‐Weekly High‐Dose Cisplatin for Concurrent Chemoradiation in Locoregionally Advanced Non‐Nasopharyngeal Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta‐Analysis of Aggregate Data (2017)
  • 著者名/発表者名: Szturz Petr、Wouters Kristien、Kiyota Naomi、Tahara Makoto、Prabhash Kumar、Noronha Vanita、Castro Ana、Licitra Lisa、Adelstein David、Vermorken Jan B.
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 22 号: 9 ページ: 1056-1066
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Clinical Practice Guideline for Head and Neck Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Nibu Ken-ichi、Hayashi Ryuichi、Asakage Takahiro、Nagao Toshitaka、Nakatsuka Takashi
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 44 号: 4 ページ: 375-380
  • DOI: 10.1016/j.anl.2017.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenvatinib for Anaplastic Thyroid Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tahara Makoto、Kiyota Naomi、Yamazaki Tomoko、Chayahara Naoko、Nakano Kenji、Inagaki Lina、Toda Kazuhisa、Enokida Tomohiro、Minami Hironobu、Imamura Yoshinori、Sasaki Tatsuya、Suzuki Takuya、Fujino Katsuki、Dutcus Corina E.、Takahashi Shunji
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 7 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3389/fonc.2017.00025
  • NAID: 120006373762
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The EORTC module for quality of life in patients with thyroid cancer: phase III (2017)
  • 著者名/発表者名: Singer Susanne、Jordan Susan、Locati Laura D、Pinto Monica、Tomaszewska Iwona M、Ara?jo Claudia、Hammerlid Eva、Vidhubala E、Husson Olga、Kiyota Naomi et al
  • 雑誌名: Endocrine-Related Cancer 巻: 24 号: 4 ページ: 197-207
  • DOI: 10.1530/erc-16-0530
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 頭頸部腫瘍 Up to Date (2019)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Relationship between tumor burden to growth rate and treatment outcomes of nivolumab for patients with head and neck squamous carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Suzuki, Naomi Kiyota, Yoshinori Imamura, Junpei Rikitake, Satoshi Sai, Taiji Koyama, Yasuko Hyogo, Yoshiaki Nagatani, Yohei Funakoshi, Masanori Toyoda, Naoki Otsuki, Ken-ichi Nibu, Hironobu Minami
  • 学会等名: the 2019 ASCO-SITC, Clinical Immuno-Oncology Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Docetaxel plus Cisplatin in Recurrent and/or Metastatic Non-squamous Cell Carcinoma of Head and Neck: a Phase II Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Imamura*, Naomi Kiyota*, Kaoru Tanaka, Hidetoshi Hayashi, Ichiro Ota, Shigeru Hirano, Shigemichi Iwae, Shujiro Minami, Katsunari Yane, Tomoko Yamazaki, Yoshiaki Nagatani, Masanori Toyoda, Naoki Otuski, Ken-ichi Nibu, and Hironobu Minami
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会
• [学会発表] Molecular targeted treatment for thyroid cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Naomi
  • 学会等名: 2nd Congress of Asia-Pacific Society of Thyroid Surgery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転移再発甲状腺がんに対する薬物療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 日本内分泌外科学会2017
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の適正使用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 第31回日本耳鼻咽喉科学会専門医講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部がんに対する分子標的薬及び免疫チェックポイント阻害薬の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 第69回日本気管食道科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の適正使用と腫瘍内科医との診療連携 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 第36回日本口腔腫瘍学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍内科医からみた頭頸部がん臨床試験におけるIMRTの重要性と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 第41回日本頭頸部癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部がんに対する免疫チェックポイント阻害薬 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田尚臣
  • 学会等名: 日本頭頸部癌学会主催第8回教育セミナー
  • 招待講演
• [図書] 頭頸部癌診療ガイドライン 2018年版（第3版） (2017)
  • 著者名/発表者名: 日本頭頸部癌学会
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307203791
• [図書] 頭頸部がん薬物療法ハンドブック (2017)
  • 著者名/発表者名: 清田 尚臣、田原 信、藤井 正人
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498062696