新たな実験系を用いた視細胞死のメカニズムの解明とその阻止

• 研究課題/領域番号: 17K11448
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 辻川 元一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70419472)
• 研究分担者: 松下 賢治 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40437405)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 視細胞死 / 加齢黄斑変性 / 網膜色素変性 / HTRA1 / EYS / 視細胞 / 小胞体ストレス / 酸化ストレス / 視細胞変性 / zebrafish / アポトーシス / シグナル

研究成果の概要

我々はZebrafishをモデルとして眼疾患の病態の研究を行っている。本課題においては先進国での失明の第一位の原因である加齢黄斑変性の強力な疾患感受性遺伝子HTRA1が視細胞死を引き起こすメカニズムについて明らかにし、疾患の疾患感受性変異や加齢といった発症要因が、このHTRA1の発現の亢進を引き起こし、これが視細胞死を引き起こすこと。そして、ヒト加齢黄斑変性と同様の表現型を示すことを明らかにした。また、その下流としてTGFβ-FOXOの系により視細胞死が誘導されていた。
その他の視細胞死を引き起こす系（日本人に多いEYS変異におけるもの）についても、そのメカニズムについて検討を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢黄斑変性の治療は現在のところ、血管新生因子に対する介入療法である。しかし、これは病態の最終段階への介入であり、効果は限られる。今回疾患感受性遺伝子変異であるHTRA1の発現亢進が視細胞死を引き起こし、それが加齢黄斑変性の発症につながるという新たな発症機序が明らかになったことで、新たな治療戦略がとれるようになり、実際に製薬企業との共同研究につながった。また、学術的にも新たな病因論を提案したため、その価値は高い。

研究成果

• [国際共同研究] 香港中文大学(中国)
• [雑誌論文] A hypomorphic variant in EYS detected by genome-wide association study contributes toward retinitis pigmentosa. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi KM, Miya F, Mori Y, Fujita K, Akiyama M, Kamatani T, Koyanagi Y, Sato K, Takigawa T, Ueno S, Tsugita M, Kunikata H, Cisarova K, Nishino J, Murakami A, Abe T, Momozawa Y, Terasaki H, Wada Y, Sonoda KH, Rivolta C, Tsunoda T, Tsujikawa M, Ikeda Y, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 4 号: 1 ページ: 140-140
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01662-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of the CAV1‐CAV2 locus with normal tension glaucoma in Chinese and Japanese (2020)
  • 著者名/発表者名: Lu Shi Yao、Rong Shi Song、Wu Zhenggen、Huang Chukai、Matsushita Kenji、Ng Tsz Kin、Leung Christopher K.S.、Kawashima Rumi、Usui Shinichi、Tam Pancy O.S.、Tsujikawa Motokazu、Young Alvin L.、Zhang Mingzhi、Wiggs Janey L.、Nishida Kohji、Tham Clement C.、Pang Chi Pui、Chen Li Jia
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Ophthalmology 巻: in press 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/ceo.13744
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel mutation identified in Leber congenital amaurosis - a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeru、Morimoto Takeshi、Tanaka Sayaka、Hotta Kikuko、Fujikado Takashi、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: BMC Ophthalmology 巻: 20 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1186/s12886-020-01577-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Corneal Opacity Induced by Light in a Mouse Model of Gelatinous Drop-Like Corneal Dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagahara Y, Tsujikawa M, Koto R, Uesugi K, Sato S, Kawasaki S, Maruyama K, Nishida K.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 190 号: 12 ページ: 2330-2342
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.08.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative Analysis of the Association Between Follow-Up Duration and Severity of Limbal Stem Cell Deficiency or Visual Acuity in Aniridia (2020)
  • 著者名/発表者名: Komoto Shimpei、Oie Yoshinori、Kawasaki Satoshi、Kawasaki Ryo、Nishida Nozomi、Soma Takeshi、Koh Shizuka、Maruyama Kazuichi、Usui Shinichi、Matsushita Kenji、Tsujikawa Motokazu、Maeda Naoyuki、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 号: 6 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1167/iovs.61.6.57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TIE2 as a susceptibility gene for neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhen Ji、Ma Li、Brelen Marten E、Chen Haoyu、Tsujikawa Motokazu、Lai Timothy Y、Ho Mary、Sayanagi Kaori、Hara Chikako、Hashida Noriyasu、Tam Pancy OS、Young Alvin L、Nishida Kohji、Tham Clement C、Pang Chi Pui、Chen Li Jia
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: in press 号: 7 ページ: 315746-315746
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2019-315746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Angle Parameters and Central Corneal Thickness in Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shinya、Oie Yoshinori、Miki Atsuya、Soma Takeshi、Koh Shizuka、Kawasaki Satoshi、Tsujikawa Motokazu、Jhanji Vishal、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Cornea 巻: 39 号: 5 ページ: 540-545
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000002220
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in gelatinous drop-like corneal dystrophy and functional analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagahara Yukiko、Tsujikawa Motokazu、Takigawa Toru、Xu Peng、Kai Chifune、Kawasaki Satoshi、Nakatsukasa Mina、Inatomi Tsutomu、Kinoshita Shigeru、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 6-33
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0060-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLF4 prevents epithelial to mesenchymal transition in human corneal epithelial cells via endogenous TGF-β2 suppression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Satoko、Hayashi Ryuhei、Hara Susumu、Sasamoto Yuzuru、Harrington Jodie、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 11 ページ: 249-257
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeostasis of SLC4A11 protein is mediated by endoplasmic reticulum-associated degradation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Susumu、Tsujikawa Motokazu、Kawasaki Satoshi、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 188 ページ: 107782-107782
  • DOI: 10.1016/j.exer.2019.107782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and application of p75 neurotrophin receptor-expressing human trabecular meshwork progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Susumu、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 514 号: 3 ページ: 580-585
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of the SIX6 locus with primary open angle glaucoma in southern Chinese and Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Rong Shi Song、Lu Shi Yao、Matsushita Kenji、Huang Chukai、Leung Christopher K.S.、Kawashima Rumi、Usui Shinichi、Tam Pancy O.S.、Young Alvin L.、Tsujikawa Motokazu、Zhang Mingzhi、Nishida Kohji、Wiggs Janey L.、Tham Clement C.、Pang Chi Pui、Chen Li Jia
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 180 ページ: 129-136
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.12.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 signaling maintains homeostasis through a barrier function and cell survival in corneal endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Susumu、Tsujikawa Motokazu、Maruyama Kazuichi、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 179 ページ: 132-141
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-Temperature Requirement A 1 Causes Photoreceptor Cell Death in Zebrafish Disease Models (2018)
  • 著者名/発表者名: Oura Yoshihito、Nakamura Machiko、Takigawa Tohru、Fukushima Yoko、Wakabayashi Taku、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 12 ページ: 2729-2744
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New in Vitro Model of GDLD by Knocking Out TACSTD2 and Its Paralogous Gene EpCAM in Human Corneal Epithelial Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu Peng、Kai Chifune、Kawasaki Satoshi、Kobayashi Yuki、Yamamoto Kouji、Tsujikawa Motokazu、Hayashi Ryuhei、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Translational Vision Science & Technology 巻: 7 号: 6 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1167/tvst.7.6.30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical evaluation of a newly developed graft inserter (NS Endo-Inserter) for Descemet stripping automated endothelial keratoplasty (2018)
  • 著者名/発表者名: Soma Takeshi、Koh Shizuka、Oie Yoshinori、Maruyama Kazuichi、Tsujikawa Motokazu、Kawasaki Satoshi、Maeda Naoyuki、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Clinical Ophthalmology 巻: Volume 13 ページ: 43-48
  • DOI: 10.2147/opth.s182628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor TFAP2B up-regulates human corneal endothelial cell?specific genes during corneal development and maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara Susumu、Kawasaki Satoshi、Yoshihara Masahito、Winegarner Andrew、Busch Caleb、Tsujikawa Motokazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 7 ページ: 2460-2469
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated generation of multiple ocular-like cell lineages and fabrication of functional corneal epithelial cell sheets from human iPS cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Ishikawa Y, Katori R, Sasamoto Y, Taniwaki Y, Takayanagi H, Tsujikawa M, Sekiguchi K, Quantock AJ, Nishida K.
  • 雑誌名: Nat Protoc. 巻: Apr;12(4) 号: 4 ページ: 683-696
  • DOI: 10.1038/nprot.2017.007
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of ANGPT2 as a New Gene for Neovascular Age-Related Macular Degeneration and Polypoidal Choroidal Vasculopathy in the Chinese and Japanese Populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma Li、Brelen Marten E.、Tsujikawa Motokazu、Chen Haoyu、Chu Wai Kit、Lai Timothy Y. Y.、Ng Danny S. C.、Sayanagi Kaori、Hara Chicako、Hashida Noriyasu、Chan Vesta C. K.、Tam Pancy O. S.、Young Alvin L.、Chen Weiqi、Nishida Kohji、Pang Chi Pui、Chen Li Jia
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 58 号: 2 ページ: 1076-1076
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20575
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-resolution promoter map of human limbal epithelial cells cultured with keratinocyte growth factor and rho kinase inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara M, Sasamoto Y, Hayashi R, Ishikawa Y, Tsujikawa M, Hayashizaki Y, Itoh M, Kawaji H, Nishida K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6:7(1) 号: 1 ページ: 2845-2845
  • DOI: 10.1038/s41598-017-02824-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Self-Assembling Peptide Gel as a Vitreous Substitute: A Rabbit Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi K, Sakaguchi H, Hayashida Y, Hayashi R, Baba K, Suganuma Y, Yokoi H, Tsujikawa M, and Nishida K
  • 雑誌名: Investig Ophthalmol Vis Sc. 巻: 1:58 号: 10 ページ: 4068-4075
  • DOI: 10.1167/iovs.17-21536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restricted Presence of POU6F2 in Human Corneal Endothelial Cells Uncovered by Extension of the Promoter-level Expression Atlas (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Masahito、Hara Susumu、Tsujikawa Motokazu、Kawasaki Satoshi、Hayashizaki Yoshihide、Itoh Masayoshi、Kawaji Hideya、Nishida Kohji
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 25 ページ: 175-186
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] フックス角膜内皮ジストロフィ患者のTCF4遺伝子におけるCTGリピート伸長解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小藤良太、大家義則、西田希、辻川元一、中森雅之、西田幸二
  • 学会等名: 角膜カンファレンス2021
• [学会発表] 視細胞におけるHTRA1の発現と加齢黄斑変性への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa M
  • 学会等名: 日本眼循環学会
• [学会発表] 加齢黄斑変性の初期病変の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujiakwa M
  • 学会等名: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] Workshop ( REGENERATIVE MEDICINE BASIC TO ADVANCE ) (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa M
  • 学会等名: REMOCON 2019, International Conference of Molecular and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of Stem Cell-Based Therapy for Corneal Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa M
  • 学会等名: REMOCON 2019, International Conference of Molecular and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetics reveals disease condition of age related macular degeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa M
  • 学会等名: World Ophthalmic Congress 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phenotype of gelatinous drop-like corneal dystrophy model mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujiakwa M
  • 学会等名: Asia corneal society meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝学から光を当てて (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻川元一
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic Research using zebrafish (2017)
  • 著者名/発表者名: Motokazu Tsujikawa
  • 学会等名: Asia-Pacific-academy of Ophthalmology
  • 国際学会 / 招待講演