スフィンゴシン１リン酸の眼線維化疾患での上皮間葉系移行への関与解明と新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 17K11464
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 雑賀 司珠也 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40254544)
• 研究分担者: 住岡 孝吉 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (40433362) ; 田中 才一 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (60316106)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: スフィンゴシン・１リン酸 / 水晶体上皮細胞 / 角膜内皮 / 上皮—間葉系移行 / 線維・瘢痕化 / 後発白内障 / 創傷治癒 / マウス / 水晶体上皮 / 上皮ー間葉系移行 / 筋線維芽細胞 / スフィンゴシン・１リン酸受容体 / トランスフォーミング成長因子 / 角膜創傷治癒 / スフィンゴシンー１ーリン酸受容体 / 上皮-間葉系移行 / 炎症 / スフィンゴシン・１リン酸受容体３型 / スフィンゴシン・１リン酸受容体２型 / 増殖硝子体網膜症

研究成果の概要

本研究では細胞膜スフィンゴ脂質代謝産物のスフィンゴシン・１リン酸（S1P）シグナルが組織線維・瘢痕化で上皮ー間葉系移行制御に関与しているか否かに着目した。後発白内障モデルとして水晶体穿孔外傷での水晶体上皮細胞のEMTを検討した。同受容体3型欠損マウスでは、EMTマーカーの平滑筋アクチン発現開始が遅延していた。角膜内皮の上皮（内皮）ー間葉系移行EnMTによる内皮面の線維化を検討した。1規定NaOHでマウス角膜アルカリ外傷を作成すると、角膜内皮細胞のEnMTによって内皮面に線維化病巣が形成された。角膜内皮EnMTと線維化は、野生型マウスとS1P3受容体欠損マウスの間に差異は観察されなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臨床的に水晶体上皮細胞のEMTは白内障手術で挿入された眼内レンズ周囲の残存水晶体嚢の線維性混濁（後発白内障）による視力低下や眼内レンズの変位の原因である。今研究では後発白内障の発症機序にS1Pシグナルが関与していることが明らかとなった。S1Pシグナル阻害による予防効果が示唆された。一方、角膜内皮細胞のEnMTによる線維性病変の形成は、高度の角膜炎症疾患や炎症に合併する。同病変の形成にはS1PR3シグナルの関与が少ないことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of sphingosine 1-phosphate receptor 3 gene function impairs injury-induced stromal angiogenesis in mouse cornea (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sumioka T, Iwanishi H, Okada Y, Miyajima M, Ichikawa K, Reinach PS, Saika S.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 2 ページ: 245-257
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00505-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Rho kinase suppresses capsular contraction following lens injury in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Sai-Ichi、Ichikawa Kana、Miyajima Masayasu、Okada Yuka、Saika Shizuya
  • 雑誌名: Taiwan Journal of Ophthalmology 巻: 10 号: 2 ページ: 100-105
  • DOI: 10.4103/tjo.tjo_80_19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of expression pattern of transient receptor potential vanilloid 2 and transient receptor potential vanilloid 3 in ocular surface neoplasm (2020)
  • 著者名/発表者名: Ai Izutani-Kitano , Yuka Okada , Kana Ichikawa , Peter Sol Reinach , Shizuya Saika
  • 雑誌名: Taiwan J Ophthalmol. 巻: 10(2) 号: 2 ページ: 106-110
  • DOI: 10.4103/tjo.tjo_12_20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of a prostaglandin F2alpha derivative glaucoma drug on EGF expression and E-cadherin expression in a corneal epithelial cell line. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Yamanaka O, Okada Y, Sumioka T, Reinach PS, Saika S.
  • 雑誌名: Cutan Ocul Toxicol. 巻: 6 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/15569527.2020.1722152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient receptor potential ion channel family has come on to the front stage in the eye research field (2020)
  • 著者名/発表者名: Shizuya Saika
  • 雑誌名: Taiwan J Ophthalmol. 巻: 10(2) 号: 2 ページ: 77-79
  • DOI: 10.4103/tjo.tjo_14_20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of Repeating Transient Increase in Intraocular Pressure by Instability of an Intraocular Lens Implanted in the Capsular Bag. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Sumioka T, Ishikawa N, Yasuda S, Komori R, Saika S.
  • 雑誌名: Case Rep Ophthalmol. 巻: 11 号: 1 ページ: 60-67
  • DOI: 10.1159/000505597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensory nerve supports epithelial stem cell function in healing of corneal epithelium in mice: the role of trigeminal nerve transient receptor potential vanilloid 4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Sumioka T, Ichikawa K, Sano H, Nambu A, Kobayashi K, Uchida K, Suzuki Y, Tominaga M, Reinach PS, Hirai SI, Jester JV, Miyajima M, Shirai K, Iwanishi H, Kao WW, Liu CY, Saika S.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 99(2) 号: 2 ページ: 210-230
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0118-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of neovascularization in corneal stroma in a TRPA1-null mouse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui-Kusumoto K, Iwanishi H, Ichikawa K, Okada Y, Sumioka T, Miyajima M, Liu CY, Reinach PS, Saika S.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 181 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1016/j.exer.2019.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of plakoglobin impairs integrity and wound healing in corneal epithelium in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokado M, Miyajima M, Okada Y, Ichikawa K, Yamanaka O, Liu CY, Kao WW, Shou W, Saika S.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 98 号: 11 ページ: 1375-1383
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0082-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired healing of cornea incision injury in a TRPV1-deficient mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nidegawa-Saitoh Y, Sumioka T, Okada Y, Reinach PS, Flanders KC, Liu CY, Yamanaka O, Kao WW, Saika S.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 374(2) 号: 2 ページ: 329-338
  • DOI: 10.1007/s00441-018-2878-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸トランスポーターSpns2ノックアウトマウスでの眼瞼形成不全 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森井智也、住岡孝吉、宮嶋正康、望月直樹、雑賀司珠也
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会総会