シグナル分子PRIPによる破骨細胞分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松田 美穂 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (40291520)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 分化 / Neuropirin 1 / PRIP / 骨代謝 / 共存培養 / 破骨細胞分化 / カルシウム / M-CSF / 細胞・組織 / 遺伝子

研究成果の概要

シグナル分子PRIPの遺伝子欠損(KO)マウスでは海綿骨の骨量が増加するが、その要因が骨芽細胞分化能の亢進の他に破骨細胞分化における異常が示唆された。そこで本研究では、破骨細胞分化におけるPRIPの役割を明らかにすることを目的に解析を行った。その結果、破骨細胞分化過程においてPRIPは、分化のマスター制御因子であるNFATc1の核移行の制御、また破骨細胞分化抑制因子Semaphorin 3Aの受容体Neuropilin 1の発現制御に関わりKO細胞では分化抑制が続くことがわかった。これらのシグナル制御を通してPRIPが破骨細胞分化制御に機能することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

身体の支持組織でありかつ全身のエネルギー代謝を制御する組織でもある骨は、骨芽細胞と破骨細胞が担う骨形成と骨吸収のバランスで恒常性が維持されている。
シグナル分子PRIPの遺伝子欠損マウスにおいて骨量増加が認められたことから、PRIPの骨代謝制御への関わりについて研究を進め、今回の成果からPRIPが破骨細胞分化における特定の細胞内情報伝達経路の制御を担うことが明らかとなった。このことは、破骨細胞分化制御機構に新たな視点を見出し未知の分子基盤を導き出すものであり、破骨細胞が担う骨吸収機能の低下によって引き起こされる疾患の病因・病態の解明や治療の標的分子の発見など臨床応用にも貢献しうるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Volume-regulated chloride channel regulates cell proliferation and is involved in the possible interaction between TMEM16A and LRRC8A in human metastatic oral squamous cell carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Shohei、Matsuda Miho、Kato Kenichi、Jimi Eijiro、Takeuchi Hiroshi、Nakano Shuji、Kajioka Shunichi、Matsuzaki Etsuko、Hirofuji Takao、Inoue Ryuji、Hirata Masato、Morita Hiromitsu
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 895 ページ: 173881-173881
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.173881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipocyte-specific GPRC6A ablation promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai Satoru、Mizokami Akiko、Otani Takahito、Sano Tomomi、Matsuda Miho、Chishaki Sakura、Gao Jing、Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Tang Ronghao、Kanematsu Takashi、Takeuchi Hiroshi、Jimi Eijiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100274-100274
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel inhibitor of NF-κB-inducing kinase prevents bone loss by inhibiting osteoclastic bone resorption in ovariectomized mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takakura Nana、Matsuda Miho、Khan Masud、Hiura Fumitaka、Aoki Kazuhiro、Hirohashi Yuna、Mori Kayo、Yasuda Hisataka、Hirata Masato、Kitamura Chiaki、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Bone 巻: 135 ページ: 115316-115316
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFAT5 promotes oral squamous cell carcinoma progression in a hyperosmotic environment (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Shohei、Morita Hiromitsu、Matsuda Miho、Katakura Yoshinori、Hirata Masato、Hashimoto Shuichi
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 1 ページ: 38-50
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00486-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cover Image, Volume 120, Number 11, November 2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: Touyama Kenya、Khan Masud、Aoki Kazuhiro、Matsuda Miho、Hiura Fumitaka、Takakura Nana、Matsubara Takuma、Harada Yui、Hirohashi Yuna、Tamura Yukihiko、Gao Jing、Mori Kayo、Kokabu Shoichiro、Yasuda Hisataka、Fujita Yuko、Watanabe Koji、Takahashi Yoshinori、Maki Kenshi、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 120 号: 11 ページ: 18793-18804
  • DOI: 10.1002/jcb.27246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive activation of the alternative NF-κB pathway disturbs endochondral ossification (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatomi Chihiro、Nakatomi Mitsushiro、Matsubara Takuma、Komori Toshihisa、Doi-Inoue Takahiro、Ishimaru Naozumi、Weih Falk、Iwamoto Tsutomu、Matsuda Miho、Kokabu Shoichiro、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Bone 巻: 121 ページ: 29-41
  • DOI: 10.1016/j.bone.2019.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kif1c regulates osteoclastic bone resorption as a downstream molecule of p130Cas (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Miki、Matsubara Takuma、Mizokami Akiko、Hiura Fumitaka、Takakura Nana、Kokabu Shoichiro、Matsuda Miho、Yasuda Hisataka、Nakamura Ichiro、Takei Yosuke、Honda Hiroaki、Hosokawa Ryuji、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Cell Biochemistry and Function 巻: 2019 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1002/cbf.3476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes regulated by the activation of p300. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Matsuda, M., Mizokami, A., Kitagawa, N., Takeuchi, H., Jimi, E.,Inai, T., and Hirata, M.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1194-1210
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A peptide that blocks the interaction of NF-κB p65 subunit with Smad4 enhances BMP2-indeuce osteogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Urata M, Kokabu S, Matsubara T, Sugiyama G, Nakatomi C, Takeuchi H, Hirata TS, Aoki K, Tamura Y, Moriyama Y, Ayukawa Y, Matsuda M, Zhang M, Koyano K, Kitamura C, Jimi E.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 1 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/jcp.26571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related, but catalytically inactive protein (PRIP) up-regulates osteoclast differentiation via calcium-calcineurin-NFATc1 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami, A., Matsuda, M., Harada, Y., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 19 ページ: 7994-8006
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.784777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive proteins regulate ovarian follicle development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, M., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 20 ページ: 8369-8380
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.759928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪細胞の「数と質」を改善するオステオカルシン (2020)
  • 著者名/発表者名: 大谷 崇仁，松田 美穂，溝上 顕子，北河 憲雄，自見 英治郎，稲井 哲一朗， 平田 雅人
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] 脂肪細胞表面受容体 GPRC6A の食事誘発性肥満における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子，大谷 崇仁，松田 美穂，安河内(川久保) 友世，竹内 弘，自見 英治郎， 平田 雅人
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] シグナル分子PRIPは卵胞成熟制御に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田美穂、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会
• [学会発表] The inhibitory effect of NIK inhibitor on osteoclast differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takakura N, Matsuda M, Kitamura C, Jimi E
  • 学会等名: International Association of Dental Research (IADR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 新規NIK阻害剤の骨吸収阻害薬としての効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高倉 那奈、自見 英治郎、松田 美穂、日浦 史隆, 森馨代、北村 知昭
  • 学会等名: 第150回日本歯科保存学会秋季学術大会
• [学会発表] キネシンファミリータンパク質Kif1cは破骨細胞の多核化と骨吸収に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 日浦史隆、溝上顕子、松田美穂、自見英治郎
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会
• [学会発表] 脂肪細胞を細胞死へと導く骨基質タンパク Osteocalcin (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷 崇仁，松田 美穂，溝上 顕子，北河 憲雄，自見英治郎，稲井哲一朗，平田 雅人
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] p130Cas のエナメル質成熟過程における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上茜、中富 千尋，中富 満城，進 正史，岡部 幸司，大島 勇人、松田美穂、自見英治郎
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 新規NIK阻害剤Compound33による破骨細胞分化・機能抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高倉 那奈、松田 美穂、日浦 史隆, 森馨代、北村 知昭、自見 英治郎
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 情報伝達分子の逆遺伝学とダイバーシティ (2018)
  • 著者名/発表者名: 松田美穂
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規NIK阻害剤のRANKL誘導性破骨細胞分化への影響の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高倉那奈、松田美穂、日浦史隆、北村知昭、自見英治郎
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] GPRC6A signaling and adiposity (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、向井悟、松田美穂、竹内弘、安河内友世、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] オステオカルシンによる脂肪細胞のネクロトーシス (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷 崇仁、溝上 顕子、北河 憲雄、松田 美穂、自見 英治郎、稲井 哲一郎、平田 雅人
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 新規NIK阻害剤Cdc33の破骨細胞分化抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高倉那奈、松田美穂、日浦史隆、自見英治郎、北村知昭
  • 学会等名: 第149回日本歯科保存学会秋季学術大会
• [学会発表] シグナル調節分子PRIPの破骨細胞分化における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 美穂、自見 英治郎、平田 雅人
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] シグナル分子PRIPのカルシウムを介した破骨細胞分化制御への関わり (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田 美穂、村上 絢子、自見 英治郎、平田 雅人
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PRIP regulates osteoclast differentiation through calcium-calcineurin-NFATc1 signaling in bone metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上 絢子、松田 美穂、平田 雅人
  • 学会等名: 日本矯正学会
• [備考] 脂肪細胞を細胞死へと導くシグナル経路の発見
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/306
• [備考] シグナル分子PRIPは破骨細胞分化を制御する
  • URL: http://www.jsbmr.jp/1st_author/272_mmatsuda.html
• [備考] 破骨細胞の形成を促す新しい分子の発見～骨リモデリング機構に新たな分子基盤を導き出す手がかり～
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/115