骨・代謝連関における膵α細胞の役割解明

• 研究課題/領域番号: 17K11649
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 九州歯科大学
• 研究代表者: 竹内 弘 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70304813)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / 骨代謝 / 糖代謝 / オステオカルシン / インクレチン / GLP-1 / 膵α細胞 / グルカゴン / エネルギー代謝 / 糖尿病 / 細胞・組織 / 生体分子 / シグナル伝達 / 歯学

研究成果の概要

骨由来タンパク質オステオカルシン（OC）を継続投与したマウスでは組織学的解析から膵ラ氏島内に GLP-1 産生細胞が増加した。急性単離した膵ラ氏島および培養α細胞を用いた検討をおこない、OC は膵α細胞において受容体 GPRC6A に直接作用して cAMP 経路を活性化し、転写因子 Pax6 の発現誘導を介してプログルカゴンをグルカゴンではなく GLP-1 に転換する酵素 PC1/3 の発現上昇および PC1/3 の活性を抑制する Pcsk1n の発現を抑制することで膵α細胞による産生ホルモンの転換を促すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、骨基質タンパク質オステオカルシンによる全身の糖・エネルギー代謝改善効果の新たな作用機序を解明した。オステオカルシンに、血糖値を上昇させるグルカゴンから血糖値を下げる働きを補助する GLP-1 へと膵α細胞が産生するホルモンをスイッチさせる働きがあることを見出して、その作用機構の一端を明らかにした本研究の成果は学術的に意義深い。また、生活習慣病に対する新たな予防・治療戦略の開発に寄与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Osteocalcin promotes proliferation, differentiation, and survival of PC12?cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Eika、Higashi Sen、Mizokami Akiko、Watanabe Seiji、Hirata Masato、Takeuchi Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 557 ページ: 174-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of aging on bone metabolism: the involvement of complement C1q (2021)
  • 著者名/発表者名: Aonuma Fumiko、Higashi Sen、Tsuka Shintaro、Ohsumi Tomoko、Masaki Chihiro、Hosokawa Ryuji、Takeuchi Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Prosthodontic Research 巻: 65 号: 3 ページ: 393-399
  • DOI: 10.2186/jpr.JPOR_2019_644
  • NAID: 130008076958
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin. J. Endocrinol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 号: 2 ページ: 285-296
  • DOI: 10.1530/joe-19-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modification of TRPV4 activity by acetaminophen. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ando, E., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 1 ページ: e03301-e03301
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes regulated by the activation of p300. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Matsuda, M., Mizokami, A., Kitagawa, N., Takeuchi, H., Jimi, E.,Inai, T., and Hirata, M.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1194-1210
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A peptide that blocks the interaction of NF-κB p65 subunit with Smad4 enhances BMP2-indeuce osteogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Urata M, Kokabu S, Matsubara T, Sugiyama G, Nakatomi C, Takeuchi H, Hirata TS, Aoki K, Tamura Y, Moriyama Y, Ayukawa Y, Matsuda M, Zhang M, Koyano K, Kitamura C, Jimi E.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 1 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/jcp.26571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Celecoxib inhibits osteoblast differentiation independent of cyclooxygenase activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama, A., Higashi, S., Tanizaki, S., Morotomi, T., Washio, A., Ohsumi, T., Kitamura, C. and Takeuchi, H.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 巻: 45 号: 1 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of cell migration by phospholipase C-related catalytically inactive protein-dependent modulation of PI3K signalling (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Taniguchi Yuri、Yamawaki Yosuke、Gao Jing、Harada Kae、Takeuchi Hiroshi、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5408-5408
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05908-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of acetaminophen on osteoblastic differentiation and migration of MC3T3-E1 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Shiiba, S., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 雑誌名: Pharmacological reports 巻: 70 号: 1 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.pharep.2017.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uncarboxylated osteocalcin induces antitumor immunity against mouse melanoma cell growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kawakubo-Yasukochi T, Mizokami A, Hazekawa M, Yakura T, Naito M, Takeuchi H, Nakamura S, Hirata M.
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 8 号: 13 ページ: 2478-2486
  • DOI: 10.7150/jca.18648
  • NAID: 120006900041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨基質タンパク質オステオカルシンが PC12 細胞に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香，東泉，溝上顕子，渡邉誠之，平田雅人，竹内弘
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] PC12の細胞増殖と神経様分化に対する骨基質タンパク質オステオカルシンの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香，東泉，溝上顕子，渡邉誠之，平田雅人，竹内弘
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 細胞外グルコース濃度による上皮成長因子受容体動態の修飾 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山形真有香、冨永和弘、竹内弘
  • 学会等名: 第53回日本口腔科学会九州地方部会
• [学会発表] Effect of bone matrix protein osteocalcin on proliferation and neuronal differentiation of PC12 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香、東泉、溝上顕子、大住伴子、渡邉誠之、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 脂肪細胞表面受容体 GPRC6A の食事誘発性肥満における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、大谷崇仁、松田美穂、安河内(川久保)友世、竹内弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Effect of acetaminophen on TRPV4 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 文雄, 安藤 瑛香, 東 泉, 大住 伴子, 渡邉 誠之, 竹内 弘
  • 学会等名: 第66回日本麻酔科学会学術集会
• [学会発表] 骨基質オステオカルシンによる膵α細胞の性状変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 細胞外糖濃度によるマクロファージ極性化の調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、中島啓介、竹内弘
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] TRPV4に対するアセトアミノフェンの作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川文雄、東泉、大住伴子、渡邉誠之、竹内弘
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] TRPV4 channel as a novel molecular target for acetaminophen (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ando, E., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi H.
  • 学会等名: The 11th Japan-Korea Joint Symposium on Bio-microsensing Technology, Kitakyushu
  • 国際学会
• [学会発表] 培地グルコース濃度はAMPKを介してマクロファージ極性化に影響する (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、竹内弘
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] アセトアミノフェンはTRPV4カルシウムチャネルを抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川文雄、東泉、大住伴子、渡邉誠之、竹内弘
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] マクロファージ極性化におけるグルコース濃度の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、竹内弘、中島啓介
  • 学会等名: 日本歯周病学会
• [学会発表] 培地グルコース濃度がマクロファージの性質に与える影響について (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、中島啓介
  • 学会等名: 第78回九州歯科学会
• [学会発表] アセトアミノフェンのTRPV4カルシウムチャネルに対する作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川文雄、東泉、大住伴子、渡邉誠之、竹内弘
  • 学会等名: 第78回九州歯科学会
• [学会発表] Effect of extracellular glucose concentration on macrophage polarization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo, T., Usui, M., Higashi, S., Ohsumi, T., Nakashima, K., Takeuchi, H.
  • 学会等名: Asia-pacific Conference in Fukuoka 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Modulation of TRPV4 channel activity by acetaminophen. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 学会等名: Asia-pacific Conference in Fukuoka 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 膵α細胞のホルモン分泌に対するオステオカルシンの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
• [学会発表] セレコキシブによる骨形成シグナルの抑制は、シクロオキシゲナーゼ活性に非依存的である (2017)
  • 著者名/発表者名: 松山篤史、鷲尾絢子、諸冨孝彦、北村知昭、竹内弘
  • 学会等名: 九州歯科学会
• [学会発表] Acetaminophen inhibits TRPV4 channel activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of acetaminophen on TRPV4 calcium channel. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 学会等名: The 10th Japan-Korea Joint Symposium on Bio-microsensing Technology
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪組織特異的GPRC6A欠損マウスの作製とその脂質代謝異常の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 向井悟、溝上顕子、樗木さくら、松田美穂、竹内弘、自見英治郎、平田 雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] インスリン受容体基質のリン酸化制御におけるPRIPの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高靖、溝上顕子、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [備考] 九州歯科大学 口腔応用薬理学分野 Web ページ
  • URL: https://www.kyu-dent.ac.jp/research/lecture/oral_pharmacological
• [備考] 九州歯科大学 口腔応用薬理学分野 Web ページ
  • URL: https://www.kyu-dent.ac.jp/research/lecture/oral_pharmacological