歯周病による中枢機能障害の基盤となるストレス応答性亢進機構の解明研究

• 研究課題/領域番号: 17K11670
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 第一薬科大学 (2019); 広島大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 山脇 洋輔 第一薬科大学, 薬学部, 講師 (90584061)
• 研究分担者: 兼松 隆 九州大学, 歯学研究院, 教授 (10264053)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 歯周病モデル / PgLPS / ミクログリア / 炎症性サイトカイン / NF-κB / 抗うつ薬 / 歯周病 / 炎症 / 神経細胞 / 中枢機能障害 / 歯性感染 / 免疫

研究成果の概要

歯周病による末梢炎症が中枢に波及し、脳内炎症およびストレス脆弱性を引き起こすか、また抗うつ薬がこれらを抑制するかを歯周病モデルマウスと培養細胞を用いて検討を行った。その結果、P.gingivaris由来LPSは海馬でのミクログリアの活性化と炎症応答亢進を引き起こした。また、PgLPSはミクログリアのTLR2/4を介したNF-κB経路活性化による炎症応答を惹起することで神経細胞死を引き起こした。さらに抗うつ薬はミクログリアでのNF-κB経路の抑制することでミクログリアによる神経細胞死を抑制した。マウスにおいても抗うつ薬は海馬の炎症を抑制し、PgLPSによるうつ病様行動を抑制する傾向が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

歯周病はP.gingivarisなどの細菌が口腔に感染することで引き起こされる慢性的な局所炎症であるが、この炎症は全身へと波及し、心疾患や糖尿病などの全身疾患のみならず、認知機能障害のリスクファクターであることが明らかとなってきた。本研究は、歯周病への罹患がストレス脆弱性にも関与する可能性とその機序を示し、また既存の抗うつ薬が歯周病による中枢炎症を抑制することを示した。歯周病のリスクを知らしめることで認識を改め、また治療薬の可能性を示したという点で意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Antidepressant effect of the translocator protein antagonist ONO-2952 on mouse behaviors under chronic social defeat stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Kanako、Ito Hikaru、Ohgidani Masahiro、Yamawaki Yosuke、Sahin Ezgi Hatice、Kitajima Takashi、Katsumata Seishi、Yamawaki Shigeto、Kato Takahiro A.、Aizawa Hidenori
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 162 ページ: 107835-107835
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.107835
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory Effects of miRNA-146a Induced in Adipose and Periodontal Tissues (2020)
  • 著者名/発表者名: Taiki Sanada, Tomomi Sano, Yusuke Sotomaru, Rehab Alshargabi, Yosuke Yamawaki, Akiko Yamashita, Hiroaki Matsunaga, Misaki Iwashita, Takanori Shinjo, Takashi Kanematsu, Tomoichiro Asano, Fusanori Nishimura
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: Jul ページ: 100757-100757
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importance of the Habenula for Avoidance Learning Including Contextual Cues in the Human Brain: A Preliminary fMRI Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino A, Okamoto Y, Sumiya Y, Okada G,Takamura M, Ichikawa N, Nakano T, Shibasaki C, Aizawa H, Yamawaki Y, Kawakami K, Yokoyama S, Yoshimoto J, Yamawaki S
  • 雑誌名: Frontiers in Human Neuroscience 巻: 14 ページ: 165-165
  • DOI: 10.3389/fnhum.2020.00165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu T, Oue K, Okumura T, Harada K, Yamawaki Y, Asano S, Mizokami A, Irifune M, Hirata M
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 61(2) 号: 2 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.job.2019.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano, S., Ikura, Y., Nishimoto, M., Yamawaki, Y., Hamao, K., Kamijo, K., Hirata, M. and Kanematsu, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12729-12729
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49156-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Yosuke、Shirawachi Satomi、Mizokami Akiko、Nozaki Kanako、Ito Hikaru、Asano Satoshi、Oue Kana、Aizawa Hidenori、Yamawaki Shigeto、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 131 ページ: 104563-104563
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immobilization stress induces XBP1 splicing in the mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosoi T, Kimura H, Yamawaki Y, Mori K, Ozawa K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 508 号: 2 ページ: 516-520
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 号: 12 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 総説 うつ病における手綱核の役割-これまでのヒト脳に関する知見を中心に (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino A, Aizawa H, Takamura M, Ichikawa N, Shibasaki C, Yamawaki Y, Sasaoka T, Okamoto Y, Yamawaki S.
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 70 号: 9 ページ: 1017-1023
  • DOI: 10.11477/mf.1416201121
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data on the effect of maternal separation coupled with social isolation in a forced swim test and gene expression of glial fibrillary acid protein in the prefrontal cortex of rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y, Nishida M, Harada K. Akagi H
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 18 ページ: 496-500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium butyrate abolishes lipopolysaccharide-induced depression-like behaviors and hippocampal microglial activation in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y, Yoshioka N, Nozaki K, Ito H, Oda K, Harada K, Shirawachi S, Asano S, Aizawa H, Yamawaki S, Kanematsu T, Akagi H
  • 雑誌名: Brain research 巻: 1;1680 ページ: 13-38
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2017.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential effects of chronic stress in young-adult and old female mice: cognitive-behavioral manifestations and neurobiological correlates. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lotan A, Lifschytz T, Wolf G, Keller S, Ben-Ari H, Tatarsky P, Pillar N, Oved K, Sharabany J, Merzel TK, Matsumoto T, Yamawaki Y, Mernick B, Avidan E, Yamawaki S, Weller A, Shomron N, Lerer B.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 2 ページ: 158-175
  • DOI: 10.1007/s10905-018-9665-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of cell migration by phospholipase C-related catalytically inactive protein-dependent modulation of PI3K signalling (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Taniguchi Yuri、Yamawaki Yosuke、Gao Jing、Harada Kae、Takeuchi Hiroshi、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5408-5408
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05908-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Possible involvement of AKT-GSK3β signal-up-regulated MEF2D protein in imipramine-enhanced the expression of astrocytic interleukin-10 under inflammatory state (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Y., Shirawachi S., Takaishi M., Yamawaki S., Kanematsu T.
  • 学会等名: AsCNP2019
  • 国際学会
• [学会発表] Imipramine enhances the expression of astrocytic interleukin-10 under inflammatory state (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Yamawaki, Satomi Shirawachi, Munechika Takaishi, Shigeto Yamawaki, Takashi Kanematsu
  • 学会等名: 8th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] グリア細胞間相互作用におけるイミプラミンの抗炎症効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山脇洋輔、高石宗佳、山脇成人、兼松隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] 歯周病原細菌由来リポ多糖（PgLPS）が惹起する脳内炎症の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 曽浩紀，山脇洋輔，谷本幸太郎，兼松隆
  • 学会等名: 第102回広島大学歯学会例会
• [学会発表] 炎症誘発性摂餌抑制行動における新規分子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山脇 洋輔, 兼松 隆
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] Lipopolysaccharideが誘発する摂食抑制行動におけるPLC-related catalytically inactive proteinの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白輪地 聡美, 山脇 洋輔, 兼松 隆
  • 学会等名: 第59回 歯科基礎医学会学術大会,
• [学会発表] Anti-inflammatory effects of antidepressant in glial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 山脇洋輔、白輪地聡美、高石宗佳、山脇成人、兼松 隆
  • 学会等名: 第50回 広島大学歯学会