CEBP/βを標的分子とした分子標的治療による歯の再生

• 研究課題/領域番号: 17K11832
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 克 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90314202)
• 研究分担者: 別所 和久 京都大学, 医学研究科, 教授 (90229138)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 歯の再生 / エナメル上皮幹細胞 / CEBP/β / 分子標的治療 / Cebpβ / Runx2 / siRNA / mHAT9d細胞 / 体性幹細胞 / 再生医学

研究成果の概要

われわれは実際に臨床展開が可能な歯数制御の分子メカニズムに着目した分子標的治療による歯の再生研究に取り組んできた。CebpβとRunx2のダブル遺伝子改変マウスの表現型の解析を行った。Cebpβが、エナメル上皮幹細胞のステムネスの維持や、上皮間葉転換が過剰歯の形成に関わることをin vivoで明らかにした。エナメル上皮幹細胞様株mHAT9d細胞を用いたin vitro実験系においても、同様の結果を得ることが出来た。更に、ヒトにおける過剰歯形成に対する歯原性上皮幹細胞の関与について検討し、歯原性上皮幹細胞は，第３歯堤が原因ではない場合の過剰歯形成に関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

歯の再生に関する研究は、これまで組織工学的な手法を用いた方法が数多く報告されてきたが、コストや安全性等の問題で、臨床応用まで至っていない。そのため、われわれは実際に臨床展開が可能な歯数制御の分子メカニズムに着目した分子標的治療による歯の再生研究に取り組んだ。将来的には国内に3000万人以上とされる欠損歯患者を対象にエナメル上皮幹細胞にCEBP/βの分子標的薬を局所投与することにより歯を再生する治療法を確立する。本研究が実用化されれば、歯科医療の抜本的改革に貢献できることに大きな意義があると考える。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Coiumbia(カナダ)
• [国際共同研究] Charles Sturt University(オーストラリア)
• [国際共同研究] Univ British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] Charles Sturt Univ(Australia)
• [雑誌論文] Third Dentition Is the Main Cause of Premolar Supernumerary Tooth Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiso H.、Takahashi K.、Mishima S.、Murashima-Suginami A.、Kakeno A.、Yamazaki T.、Asai K.、Tokita Y.、Uozumi R.、Sugai M.、Harada H.、Huang B.、MacDougall M.、Bessho K.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 98 号: 9 ページ: 968-974
  • DOI: 10.1177/0022034519858282
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Stemness, EMT, and Supernumerary Tooth Formation in Cebpb-/-Runx2+/- Murine Incisors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takahashi K, Huang B, Asahara M, Kiso H, Togo Y, Tsukamoto H, Mishima S, Nagata M, Iida M, Tokita Y, Asai M, Shimizu A, Komori T, Harada H, MacDougall M, Sugai M, Bessho K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23515-y
  • NAID: 120006545187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An anti-peptide monoclonal antibody recognizing the tobacco etch virus protease-cleavage sequence and its application to a tandem tagging system (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabata Sanae、Kitago Yu、Fujii Yuki、Mihara Emiko、Tamura-Kawakami Keiko、Norioka Naoko、Takahashi Katsu、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari、Takagi Junichi
  • 雑誌名: Protein Expr Purif. 巻: 147 ページ: 94-99
  • DOI: 10.1016/j.pep.2018.03.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Maxillary Hypoplasia With Congenital Oligodontia Treated by Maxillary Distraction Osteogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mishima Sayaka、Yamaguchi Takako、Watanabe Takuma、Komatani Toru、Nakao Kazumasa、Takahashi Katsu、Bessho Kazuhisa
  • 雑誌名: Journal of Craniofacial Surgery 巻: 29 号: 4 ページ: e411-e414
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000004414
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gender differences in morphological and functional outcomes after mandibular setback surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Dahy Khaled、Takahashi Katsu、Saito Kazuyuki、Kiso Honoka、Rezk Ibrahim、Oga Toru、Uozumi Ryuji、Chin Kazuo、Bessho Kazuhisa
  • 雑誌名: Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery 巻: 46 号: 6 ページ: 887-892
  • DOI: 10.1016/j.jcms.2018.04.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence for the age-dependent demise of GNAS -mutated cells in oral fibrous dysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe Yu、Takahashi Katsu、Kiso Honoka、Nakao Kazumasa、Ikeno Masayuki、Koyama Noriaki、Sugai Manabu、Shimizu Akira、Haga Hironori、Bessho Kazuhisa
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 93 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2018.05.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel RUNX2/CBFA1 mutation at the runt domain in a Japanese patient with cleidocranial dysplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Gotoh, H., J. Machida, J., Shibata, A., Tatematsu, T., Miyachi, H., Takahashi, K., Nakayama, A., Y. Higashi, Y., T. Nagao, T., Shimozato, K., Tokita, Y.
  • 雑誌名: J Oral Maxillofac Surg Med Path 巻: 29 号: 3 ページ: 222-224
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2016.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNT10A variants isolated from Japanese patients with congenital tooth agenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Machida J., Goto H., Tatematsu T., Shibata A., Miyachi H., Takahashi K., Izumi H., Nakayama A., Shimozato K., Tokita Y.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 9 号: 1 ページ: 17047-17047
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 希少疾患先天性無歯症治療薬の開発研究－Wntシグナル＆BMPシグナルに関連する難治性疾患治療への展開－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋 克
  • 学会等名: 難治性疾患実用化研究事業 免疫アレルギー疾患実用化研究事業 2019年度合同成果報告会
• [学会発表] 歯数制御による歯の再生治療薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋克、喜早ほのか、三島清香、杉並亜希子、時田義人、田畑泰彦、菅井学、別所和久
  • 学会等名: 第40回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 分子標的治療による欠損歯の再生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋克、喜早ほのか、斎藤和幸、東郷由弥子、塚本容子、三島清香、杉並
  • 学会等名: 第16回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] マウス切歯体性幹細胞を用いた歯の再生モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤和幸、高橋克、喜早ほのか、東郷由弥子、塚本容子、三島清香、Dahy Ahamed Khared Gamel、Marziyer Aghazadeh、菅井学、永田昌毅、原田英光、別所和久
  • 学会等名: 第16回 日本再生医療学会総会
• [学会発表] 歯数制御による歯の再生治療薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋克、喜早ほのか、斎藤和幸、杉並亜希子、三島清香、田畑泰彦、別所和久
  • 学会等名: 第33回 日本DDS学会総会
• [学会発表] ヒト非症候群性過剰歯の発生由来に関する免疫組織学的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜早ほのか、高橋克、源健文、西村隆克、斎藤和幸、浅井啓太、三島清香、別所和久
  • 学会等名: 第62回 日本口腔外科学会総会
• [学会発表] 上顎前歯部における過剰歯の存在割合と存在部位に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村隆克、三島清香、懸野安澄、斎藤和幸、喜早ほのか、浅井啓太、高橋克、三島清香、別所和久
  • 学会等名: 第62回 日本口腔外科学会総会
• [産業財産権] USAG-1を標的とするＲＮＡ分子を含む歯の再生治療薬 (2020)
  • 発明者名: 高橋克、菅井学、時田義人、別所和久、田畑泰彦
  • 権利者名: 高橋克、菅井学、時田義人、別所和久、田畑泰彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-028547
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] USAG-1を標的分子とした歯数制御による歯の再生治療薬（中和抗体） (2019)
  • 発明者名: 高橋克、菅井学、時田義人、高木淳一、三原恵美子
  • 権利者名: 高橋克、菅井学、時田義人、高木淳一、三原恵美子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-130153
  • 出願年月日: 2019