口腔癌浸潤先端部微小環境での腫瘍免疫抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11869
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中村 博幸 金沢大学, 医学系, 准教授 (30542253)
• 研究分担者: 北原 寛子 金沢大学, 附属病院, 医員 (70507053)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: MMP / PD-L1 / 口腔癌 / 臨床腫瘍

研究成果の概要

本研究では、１；EMTが誘導する4D型高浸潤口腔癌細胞や癌関連線維芽細胞の形成過程で発現低下するMMPを特定し、２；PD-L1に対する分解活性を調べ、３；切断部位を同定した。４；PD-L1を分解するMMPのなかで、T細胞の免疫寛容を抑制するMMPを特定した。５；さらにこの免疫寛容を抑制するMMPを安定発現する4D型高浸潤口腔癌細胞や、選択的MMP合成インヒビターを用いてMMPの癌微小環境での腫瘍免疫活性化効果を検証した。浸潤先端部の4D型高浸潤口腔癌細胞がMMPで活性化された腫瘍免疫により低浸潤癌へと変化するかを、マウス口腔癌浸潤転移モデルを用いて検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で明らかにされるPD-L1を分解するMMPの発現が亢進している癌組織では、すでに免疫寛容が抑制されている可能性があり、この場合ニボルマブの効果が期待できないだけでなく、投与により過剰な免疫反応等の副作用を引き起こす可能性がある。したがってこの場合、ニボルマブ使用適正患者を選定する際の有効なバイオマーカーとしてMMPが有用であると期待される。ま本研究から得られる結果はMMPインヒビターによる癌治療の挫折を乗り越えて、近年急速に注目されている癌免疫療法の有効性を高めるための有益な情報を与える点で意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Selectively high efficacy of eribulin against high?grade invasive recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yutaka、Kitahara Hiroko、Hirai Mariko、Tanaka Akira、Jokaji Rei、Kobayashi Kazuhiko、Bou?Gharios George、Nakamura Hiroyuki、Kawashiri Shuichi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 17 ページ: 5064-5072
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ointment vehicles regulate the wound‐healing process by modifying the hyaluronan‐rich matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Murasawa Yusuke、Furuta Katsunori、Noda Yasuhiro、Nakamura Hiroyuki、Fujii Satoshi、Isogai Zenzo
  • 雑誌名: Wound Repair and Regeneration 巻: 26 号: 6 ページ: 437-445
  • DOI: 10.1111/wrr.12673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of programmed-death ligand in the human head and neck squamous cell carcinoma microenvironment is mediated through matrix metalloproteinase-mediated proteolytic cleavage. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hira-Miyazawa M, Nakamura H, Hirai M, Kobayashi Y, Kitahara H, Bou-Gharios G, Kawashiri S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 379-388
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4221
  • NAID: 130007595071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Versican G1 Fragment and Serum-Derived Hyaluronan-Associated Proteins Interact and Form a Complex in Granulation Tissue of Pressure Ulcers (2018)
  • 著者名/発表者名: Murasawa Yusuke、Nakamura Hiroyuki、Watanabe Ken、Kanoh Hiroyuki、Koyama Emiko、Fujii Satoshi、Kimata Koji、Zako Masahiro、Yoneda Masahiko、Isogai Zenzo
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 2 ページ: 432-449
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tooth loss-related dietary patterns and cognitive impairment in an elderly Japanese population: The Nakajima study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimiya Mai、Nakamura Hiroyuki、Kobayashi Yutaka、Noguchi-Shinohara Moeko、Abe Chiemi、Dohmoto Chiaki、Ikeda Yoshihisa、Tokuno Kahori、Ooi Kazuhiro、Yokokawa Masami、Iwasa Kazuo、Komai Kiyonobu、Kawashiri Shuichi、Yamada Masahito
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 3 ページ: 0194504-0194504
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher blood vitamin C levels are associated with reduction of apolipoprotein E E4-related risks of cognitive decline in women: the Nakajima Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi-Shinohara M, Abe C, Yuki-Nozaki S, Domoto C, Mori A, Hayashi K, Shibata S, Ikeda Y, Sakai K, Iwasa K, Yokogawa M, Ishimiya M, Nakamura H, Yokoji H, Komai K, Nakamura H, Yamada M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 63 号: 4 ページ: 1289-1297
  • DOI: 10.3233/jad-170971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of PD-L1 expression in a high-grade invasive human oral squamous cell carcinoma microenvironment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Kitahara H, Kobayashi Y, Kato K, Bou-Gharios G, Nakamura H, Kawashiri S.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 1 ページ: 41-48
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3785
  • NAID: 120005973600
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 1721PThe role of PD-L1 in a high-grade invasive human oral squamous cell carcinoma microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai M.、kitahara H.、Kobayashi Y.、Kawashiri S.、Nakamura H.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 28 ページ: v601-v602
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx391.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 56POral squamous cell carcinoma cells were sensitized to cetuximab by Eribulin via induction of the mesenchymal-to-epithelial transition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitahara H.、Hirai M.、Kawashiri S.、Nakamura H.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 28 ページ: v14-v15
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx361.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of PD-L1 in a high-grade invasive human oral squamous cell carcinoma microenvironment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai M., Kitahara H., Kobayashi Y., Kawashiri S and Nakamura H.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] Oral squamous cell carcinoma cells were sensitized to cetuximab by Eribulin via inducation of the mesenchymal-to-epithelial transition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitahara H., Hirai M., Kobayashi Y., Kawashiri S and Nakamura H.
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology
  • 国際学会