歯の移動による骨改造現象におけるヘッジホッグ応答性転写因子Gli1の機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17K11932
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 矯正・小児系歯学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大久保 和美 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10396715)
• 研究分担者: 岡安 麻里 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (10610941) ; 大庭 伸介 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (20466733) ; 西條 英人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80372390)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 歯科矯正学 / ヘッジホッグ-Gli1 / 歯科矯正 / ヘッジホッグシグナル

研究成果の概要

本研究グループは、顎顔面骨の骨代謝調節における骨改造現象へのヘッジホッグ―Gli1シグナルの関与を明らかにするため、遺伝子改変マウスとゲノムワイド解析を用いた研究を行った。まず、Gli1-KOマウスを用いたマイクロCT解析の結果、野生型と比較して、頭蓋顔面骨形成の遅延が認められた。また骨髄由来間質細胞を用いた解析の結果、Gli1-KOにより骨芽細胞分化が抑制されることを確認した。次に、ゲノムワイド解析によりGli1の標的遺伝子群を網羅的に解析した結果、Gli1により制御される転写制御領域と機能的な標的遺伝子を得た。以上よりGli1下流のこれらの因子が、骨改造現象へ関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

成体の骨組織は、骨基質の吸収と形成というダイナミックな現象（骨改造現象－骨リモデリング）により常に再構築され、その形態と機能のホメオスタシスを維持している。本研究では、遺伝子改変技術とゲノムワイド解析を駆使することで、ヘッジホッグ-Gli1経路の骨形成に対する作用を網羅的に研究した。ヘッジホッグシグナルは骨形成と骨吸収を司る重要なシグナル因子であるため、本研究成果は、顎顔面骨の骨代謝調節の基礎的な知見となるだけでなく、将来的に歯科矯正治療へ寄与する可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Single-cell RNA sequencing unravels heterogeneity of skeletal progenitors and cell-cell interactions underlying the bone repair process (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Mika、Okada Hiroyuki、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 9-18
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx2 regulates chromatin accessibility to direct the osteoblast program at neonatal stages (2022)
  • 著者名/発表者名: Hojo Hironori, Saito Taku, He Xinjun, Guo Qiuyu, Onodera Shoko, Azuma Toshifumi, Koebis Michinori, Nakao Kazuki, Aiba Atsu, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Okada Hiroyuki, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, McMahon Andrew P., Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 10 ページ: 111315-111315
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orally administrable peptides derived from egg yolk promote skeletal repair and ameliorate degenerative skeletal disorders in mouse models (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitaura Yoshiaki、Nakamura Utano、Awada Chihiro、Yamaguchi Motonori、Kim Mujo、Ikeda Yuki、Matsuo Yuki、Moriishi Takeshi、Sawase Takashi、Chung Ung-il、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 584-595
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.11.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Control of osteocyte dendrite formation by Sp7 and its target gene osteocrin (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang JS, Kamath T, Mazur CM, Mirzamohammadi F, Rotter D, Hojo H, Castro CD, Tokavanich N, Patel R, Govea N, Enishi T, Wu Y, da Silva Martins J, Bruce M, Brooks DJ, Bouxsein ML, Tokarz D, Lin CP, Abdul A, Macosko EZ, Fiscaletti M, Munns CF, Ryder P, Kost-Alimova M, Byrne P, Cimini B, Fujiwara M, Kronenberg HM, Wein MN.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6271-6271
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26571-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells in the bone marrow niche consist of multi-populations with distinct transcriptional and epigenetic properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Sanshiro、Okada Hiroyuki、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Iwata Junichi、Komura Makoto、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15811-15811
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94186-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene regulatory landscape in osteoblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Bone 巻: 137 ページ: 115458-115458
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115458
  • NAID: 120006988169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding paraxial mesoderm development and sclerotome specification for skeletal repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Tani Shoichiro、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 52 号: 8 ページ: 1166-1177
  • DOI: 10.1038/s12276-020-0482-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hedgehog Activation Regulates Human Osteoblastogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Onodera Shoko、Saito Akiko、Hojo Hironori、Nakamura Takashi、Zujur Denise、Watanabe Katsuhito、Morita Nana、Hasegawa Daigo、Masaki Hideki、Nakauchi Hiromitsu、Nomura Takeshi、Shibahara Takahiko、Yamaguchi Akira、Chung Ung-il、Azuma Toshifumi、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 1 ページ: 125-139
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of Damage-Associated Molecular Patterns from Chondrocytes in Tissue-Engineered Cartilage (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihara Yuko、Abe Takahiro、Asawa Yukiyo、Nishizawa Satoru、Saijo Hideto、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Tissue Engineering Part A 巻: 00 号: 1-2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2019.0185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stepwise strategy for generating osteoblasts from human pluripotent stem cells under fully defined xeno-free conditions with small-molecule inducers (2020)
  • 著者名/発表者名: Zujur Denise、Kanke Kosuke、Onodera Shoko、Tani Shoichiro、Lai Jenny、Azuma Toshifumi、Xin Xiaonan、Lichtler Alexander C.、Rowe David W.、Saito Taku、Tanaka Sakae、Masaki Hideki、Nakauchi Hiromitsu、Chung Ung-il、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 14 ページ: 19-31
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Comparative Study of Oral Health Status between International and Japanese University Student Patients in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohsato Ai、Abe Masanobu、Ohkubo Kazumi、Yoshimasu Hidemi、Zong Liang、Hoshi Kazuto、Takato Tsuyoshi、Yanagimoto Shintaro、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Healthcare 巻: 6 号: 2 ページ: 52-52
  • DOI: 10.3390/healthcare6020052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of cleft lip and palate associated with unilateral choanal atresia (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara Yuko、Kikuta Shu、Sugiyama Madoka、Kubota Keigo、Ishibashi Makiko、Igarashi Masaki、Saijo Hideto、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 30 号: 6 ページ: 538-541
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2018.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Findings of a Cantilever Iliac Bone Graft for Secondary Correction of Cleft Lip-Nose Deformities (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Nakatsuka T, Saijo H, Fujihara Y, Kanno Y, Hikita A, Takato T, Hoshi K
  • 雑誌名: J Craniofac Surg 巻: 掲載確定 号: 3 ページ: 741-746
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000004070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improving chondrocyte hargests with poly(2-hydroxyethyl methacrylate) coated materials in the preparation for cartilage tissue engineering (2017)
  • 著者名/発表者名: Harata M, Watanabe M, Nagata S, Ko EC, Ohba S, Takato T, Hikita A, Hoshi K
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 7 ページ: 61-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2017.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Understanding mechanisms underlying cell fate specification of dental mesenchymal cells in the developing tooth germ through single-cell transcriptome (2022)
  • 著者名/発表者名: Dahlia Eldeeb, Hironori Hojo, Hiroyuki Okada, Yutaka Suzuki, Masahide Seki, Junichi Tanaka, Shinsuke Ohba, Ung-il Chung
  • 学会等名: MBSJ 2022
• [学会発表] Understanding a mechanism underlying bone repair process and application for bone regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hojo
  • 学会等名: SICEM 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Runx2 defines the osteoblast chromatin landscape in skeletal development (2020)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Saito T, Onodera S, Azuma T, Chung UI, Seki M, Suzuki Y, McMahon AP, Ohba S
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Runx2は骨格発生においてクロマチンランドスケープを規定する (2020)
  • 著者名/発表者名: 北條宏徳、齋藤琢、小野寺晶子、東俊文、鄭雄一、大庭伸介
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会
• [学会発表] Exploring the gene regulatory landscape in skeletal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohba S
  • 学会等名: 2019 Gordon Research Conference Cartilage Biology & Pathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A system level investigation to unravel mechanisms and potential direct targets of the osteogenige small molecule TH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichsan M, Kanke K, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: EMBL Conference: Mamalian Genetics and Genomics: From Molecular Mechanisms to Translational Applications
  • 国際学会