血中HDLレベルを規定するCausal SNPの探索とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K13217
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 生活習慣病

研究成果の概要

血中HDLレベルを規定するcausal SNPの探索を目的に、TFEL scan法を用いてapoAIのプロモーター領域のSNPを解析した。まず、2つの異なるルシフェラーゼレポーターベクターの一方にプロモーター領域の参照配列を、もう一方に同じ領域でSNPを1つだけもつ配列を挿入し、これらをヒト細胞株にコトランスフェクションしてルシフェラーゼ活性の比率を評価した。次に、スクリーニングで選び出されたSNPの部位に結合する転写因子を同定するためにTFEL scan法を用いた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同定された転写因子をヒト細胞株で過剰発現したところ、内因性のapoAI遺伝子の発現が増加した。apoAIのプロモーター領域にあり、転写活性に影響を与えるSNPと、この部位に結合してapoAI遺伝子の発現を制御する転写因子を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Yuki, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 593 号: 4 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) 号: 6 ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592(3) 号: 3 ページ: 422-433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 591 号: 7 ページ: 965-978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db / db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao Hui、Matsuzaka Takashi、Nakano Yuta、Motomura Kaori、Tang Nie、Yokoo Tomotaka、Okajima Yuka、Han Song-iee、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 7 ページ: 1833-1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Yoshikazu、Izumida Yoshihiko、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Wada Nobuhiro、Li EnXu、Murayama Yuki、Piao Xianying、Shikama Akito、Masuda Yukari、Nishi-Tatsumi Makiko、Kubota Midori、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Yahagi Naoya
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 1 ページ: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synchronous bilateral pheochromocytomas and paraganglioma with novel germline mutation in MAX: a case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata M, Inaishi T, Miyajima N, Adachi Y, Takano Y, Nakanishi K, Takeuchi D, Noda S, Aita Y, Takekoshi K, Kodera Y, Kikumori T
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0408-x
  • NAID: 120007134592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SGLT2阻害薬による肝臓-脳-脂肪神経回路を介した体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 升田紫, 村山友樹, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦，和田亘弘，矢作直也，武内謙憲，李恩旭，升田紫，沢田義一，戸谷直樹，呼延延人，朴賢英，會田雄一，志鎌明人, 飯塚陽子，島野仁，門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, 李恩旭, 沢田義一, 村山友樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] TFEL scan法を用いたapoAI遺伝子プロモーターのSNP解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 朴賢英, 呼延宜人, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 中川嘉, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム・脂肪酸を識る 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 和田亘弘, 呼延宜人, 李恩旭, 沢田義一, 村山友樹, 會田雄一, 西真貴子, 泉田欣彦, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 肝臓-脳-脂肪神経回路を介したSGLT2阻害薬による体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 升田紫, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 和田亘弘, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 升田紫, 泉田欣彦, 島野仁
  • 学会等名: The 6th International Conference on Biology and Pathobiology of KLF/Sp Transcription Factors (KLF-2018)
  • 国際学会
• [学会発表] ワンドロップで測定可能な血球分離機能を付属した血液分析カートリッジとポータブル分析デバイスの試作検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 會田雄一, 久慈知明, 久慈隆介, 永松祐弥, 塩田佳代子, 宇野佳孝, 竹越一博
  • 学会等名: 第65回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting (2018)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, Zahra Mehrazad Saber, 和田亘弘, 李恩旭, 呼延宜人, 升田紫, 泉田欣彦, 島野仁
  • 学会等名: Asia Pacific Nutrigenomics & Nutrigenetics Organization（APNNO）
  • 国際学会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸エネルギー基質動員の優先性を制御する分子基盤の探求 新規エネルギーセンサーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦, 和田亘弘, 矢作直也, 武内謙憲, 李恩旭, 升田紫, 沢田義一, 戸谷直樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 飯塚陽子, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病に関連したTCF7L2遺伝子の一塩基多型の機能分析(Fumctional analysis of TCF7L2 SNPs associated with type 2 diabetes) (2017)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を抑制する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 朴賢英, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [学会発表] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 西真貴子, 久保田みどり, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [備考] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: https://nyahagi.wixsite.com/ngrg
• [備考] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nyahagi.wixsite.com/ngrg