筋萎縮性側索硬化症におけるアストロサイト毒性転換機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K14963
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小峯 起 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / アストロサイト / 自然免疫 / グリア細胞 / 末梢免疫 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるアストロサイトの毒性転換機構を明らかにするため、アストロサイトの毒性転換や蓄積が示唆される自然免疫TRIF経路欠損ALSモデルマウスやアストロサイトの毒性転換が示唆される末梢免疫反応を変容させたALSモデルマウスの脊髄からアストロサイトを単離し、RNAシーケンス解析を行い、その毒性転換及び細胞死や病態に関与する発現分子の同定を行った。その結果、両者に共通して発現変動する遺伝子を同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでのALSモデルマウスを用いた研究から運動神経の周囲で活性化したグリア細胞の異常も病態進行に関与することが示されていたが、良いマーカーや解析ツール等の少なさからアストロサイトの毒性転換機構についてはほとんど明らかになっていなかった。本研究によりその一端に関与することが示唆される遺伝子の同定ができたことは学術的に意義があり、これらの遺伝子を標的にした新規治療法の開発にもつながる社会的意義をもつ成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of Cystatin C ameliorates disease in SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Seiji、Komine Okiru、Endo Fumito、Wakasugi Keisuke、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 145 号: 1 ページ: 80-89
  • DOI: 10.1111/jnc.14285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Koji、Komine Okiru
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 126 ページ: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Behavioral characterization of APP knock-in mice model in touchscreen-based tests aiming early detection of Alzheimer's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saifullah MD. Ali Bin、小峯 起、祖父江 顕、山中宏二、溝口博之．
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Mice deficient of C-terminal domain of TDP-43 develop age-dependent motor dysfunction via Notch1-Akt signaling pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Nishino K, Matsuoka Y, Jin S, Komine O, Endo F, Tsuiji H, Sakimura K, Mishra A, Yamanaka K.
  • 学会等名: 5th RNA Metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Innate immune adaptor TRIF confers neuroprotection in ALS mice by eliminating abnormal astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Yamashita H, Fujimori-Tonou N, Koike M, Jin S, Moriwaki Y, Endo F, Watanabe S, Uematsu S, Akira S, Uchiyama Y, Takahashi R, Misawa H, Yamanaka K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Intracerebroventricular administration of cystatin C extended the survival time of SOD1G93A mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Komine O, Endo F, Wakasugi K, Yamanaka K.
  • 学会等名: The29th International Symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] TDP-43C末端ドメイン欠損変異体はNotch1-Akt1シグナル経路を介して加齢依存的な運動障害を引き起こす. (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾、西野晃平、松岡由理、金 世杰、小峯 起、遠藤史人、築地仁美、﨑村健司、山中宏二.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] ALSモデルマウスにおける末梢免疫環境がミクログリア機能に与える影響の解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小峯 起、大沼周平、池田早織、山中宏二.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 高脂肪食の継続投与はグリア細胞の極性変化を伴い視床下部炎症が増悪する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山摩利子、坂野僚一、柳沼裕史、滝 啓吾、溝口 暁、恒川 卓、高木博史、伊藤禎浩、小峯 起、山中宏二、有馬 寛.
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 早期アルツハイマー病理を呈する患者脳における神経炎症関連遺伝子発現解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 祖父江顕、遠藤史人、小峯 起、村山繁雄、山中宏二.
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Analysis of roles of glial cell subtypes in hypothalamic inflammation induced by a high fat diet. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama M, Banno R, Taki T, Mizoguchi A, Tsunekawa T, Takagi H, Ito Y, Komine O, Yamanaka K, Arima H.
  • 学会等名: 北米肥満学会(Obesityweek 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
  • 学会等名: 28th International symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] ALSモデルマウスのミクログリア機能における末梢免疫の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小峯 起，大沼周平，池田早織，山中宏二
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 小胞体・ミトコンドリア膜間領域は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の新規治療標的である (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾，小峯 起，遠藤史人，山中宏二
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Magnetic-activated cell sorting法を用いた視床下部アストロサイトの単離と機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉山摩利子，坂野僚一，滝 啓吾，溝口 暁，恒川 卓，高木博史，伊藤禎浩，小峯 起，山中宏二，有馬 寛
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるシスタチンCの神経保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊征爾，小峯 起，遠藤史人，山中宏二
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] グリオシドGD3によるグリオーマの腫瘍微小環境の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 張 璞，大川裕樹，加藤 彰，小峯 起，百田洋之，Robiul Bhuiyan，大海雄介，古川圭子，若林俊彦，岡島徹也，山中宏二，古川鋼一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 環境医学研究所ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp
• [備考] 環境医学研究所病態神経科学分野ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html