次世代シーケンサーによるparkinの新規modifier 遺伝子同定と機能解明

• 研究課題/領域番号: 17K14966
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大垣 光太郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20459035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝子 / 疾患修飾遺伝子 / parkin / 神経科学 / 次世代シーケンサー / 神経内科

研究成果の概要

本研究は、parkin遺伝子の1アレル変異に着目し、その発症メカニズム解明を目指す。　(i) parkin１アレル変異患者と50名、(ii) parkin2アレル変異患者106名、(iii) 健常コントロール132名、合計288名において、既知のPD関連遺伝子や、parkinと関連が推測される遺伝子、リソソーム病原因遺伝子、合計79遺伝子をリストアップし、上記の(i) (ii) (iii) の３群で遺伝子解析を行いGene Xのvariant A が、発症riskとなる可能性を見出した (19% vs 10%, P=0.035, OR 2.02, 95%CI 1.00-4.00)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

当研究室より報告されたparkin遺伝子変異は、若年性PD患者の原因遺伝子としてその頻度は本邦・世界で最多であり、parkin家系において、発症予防法・進行予防法の開発は喫緊の課題である。Gene Aはparkinの発現量を調整することで、PDの細胞モデルで細胞死に対し保護的に働くことが知られている。現在、細胞実験系を用いて gene Xのvariant Aがparkinの発現に与える影響を確認中である。本研究は、parkin 1アレル変異患者の発症予防法・進行予防法開発につながる可能性があり、その社会的意義は大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Somnolence Preceded the Development of a Subthalamic Lesion in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Ogaki Kotaro、Hayashida Arisa、Ando Maya、Yokoyama Kazumasa、Noda Kazuyuki、Kanbayashi Takashi、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 577-579
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2947-19
  • NAID: 130007798428
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroimaging evaluation and successful treatment by using directional deep brain stimulation and levodopa in a patient with GNAO1-associated movement disorder: A case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yuri、Ogawa Takashi、Ogaki Kotaro、Kamo Hikaru、Sukigara Tomomi、Kitahara Eriko、Izawa Nana、Iwamuro Hirokazu、Oyama Genko、Kamagata Koji、Hatano Taku、Umemura Atsushi、Kosaki Rika、Kubota Masaya、Shimo Yasushi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 411 ページ: 116710-116710
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced diffusion magnetic resonance imaging in patients with Alzheimer's and Parkinson's diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamagata Koji、Andica Christina、Hatano Taku、Ogawa Takashi、Takeshige-Amano Haruka、Ogaki Kotaro、Akashi Toshiaki、Hagiwara Akifumi、Fujita Shohei、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 15 号: 9 ページ: 1590-1590
  • DOI: 10.4103/1673-5374.276326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characterization of patients with leucine-rich repeat kinase 2 genetic variants in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y、Ikeda A、Yoshino H、Oyama G、Kitani M、Daida K、Hayashida A、Ogaki K、Yoshida K、Kimura T、Nakayama Y、Ito H、Sugeno N、Aoki M、Miyajima H、Kimura K、Ueda N、Watanabe M、Urabe T、Takanashi M、Funayama M、Nishioka K、Hattori N
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: ー 号: 9 ページ: 771-781
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0772-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel GFAP p. Glu206Ala mutation in Alexander disease with decreased dopamine transporter uptake (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ogawa, Kotaro Ogaki, Mayu Ishiguro, Maya And, Tomokatsu Yoshida, Kazuyuki Noda, Nobutaka Hattori, Yasuyuki Okuma.
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: ー
• [雑誌論文] Bilateral thigh compartment syndromes from extended sitting with forward bending. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Tsunemi T, Hattori A, Nakazato-Taniguchi T, Yasuhara H, Ogaki K, Hattori N
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: 5868 ページ: 30213-9
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MR biomarkers of degenerative brain disorders derived from diffusion imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Andica Christina、Kamagata Koji、Hatano Taku、Saito Yuya、Ogaki Kotaro、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: ー 号: 6 ページ: 1620-1636
  • DOI: 10.1002/jmri.27019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple system atrophy and apolipoprotein E. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Martens YA, Heckman MG, Koga S, Labbe; C, Lorenzo-Betancor O, Wernick AI, Walton RL, Soto AI, Vargas ER, Nielsen HM, Fujioka S, Kanekiyo T, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Wszolek ZK, Low PA, Singer W, Dickson DW, Bu G, Ross OA.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: 33 号: 4 ページ: 647-650
  • DOI: 10.1002/mds.27297
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association study between multiple system atrophy and TREM2 p.R47H. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Heckman MG, Koga S, Martens YA, Labbé C, Lorenzo-Betancor O, Walton RL, Soto AI, Vargas ER, Fujioka S, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Younkin SG, Wszolek ZK, Low PA, Singer W, Bu G, Dickson DW, Ross OA.
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 4 号: 4
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Duplication and deletion upstream of LMNB1 in autosomal dominant adult-onset leukodystrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Mezaki Naomi、Miura Takeshi、Ogaki Kotaro、Eriguchi Makoto、Mizuno Yuri、Komatsu Kenichi、Yamazaki Hiroki、Suetsugi Natsuki、Kawajiri Sumihiro、Yamasaki Ryo、Ishiguro Takanobu、Konno Takuya、Nozaki Hiroaki、Kasuga Kensaku、Okuma Yasuyuki、Kira Jun-Ichi、Hara Hideo、Onodera Osamu、Ikeuchi Takeshi
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000292
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PINK1 p.I368N mutation affects protein stability and ubiquitin kinase activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Fiesel FC, Hudec R, Caulfield TR, Ogaki K, Gorka-Skoczylas P, Koziorowski D, Friedman A, Chen L, Dawson VL, Dawson TM, Bu G, Ross OA, Wszolek ZK, Springer W.
  • 雑誌名: Mol Neurodegener. 巻: 12 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0174-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reply: Heterozygous PINK1 p.G411S in rapid eye movement sleep behaviour disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Puschmann A, Fiesel FC, Caulfield TR, Hudec R, Ando M, Truban D, Hou X, Ogaki K, Heckman MG, James ED, Swanberg M, Jimenez-Ferrer I, Hansson O, Opala G, Siuda J, Boczarska-Jedynak M, Friedman A, Koziorowski D, Aasly JO, Lynch T, Mellick GD, Mohan M, Silburn PA, Sanotsky Y, Vilarino-Guell C, Farrer MJ et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: in Press 号: 6 ページ: e33-e33
  • DOI: 10.1093/brain/awx077
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heterozygous PINK1 p.G411S increases risk of Parkinson's disease via a dominant-negative mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Puschmann A, Fiesel FC, Caulfield TR, Hudec R, Ando M, Truban D, Hou X, Ogaki K, Heckman MG, James ED, Swanberg M, Jimenez-Ferrer I, Hansson O, Opala G, Siuda J, Boczarska-Jedynak M, Friedman A, Koziorowski D, Aasly JO, Lynch T, Mellick GD, Mohan M, Silburn PA, Sanotsky Y, Vilarino-Guell C, Farrer MJ et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 140 号: 1 ページ: 98-117
  • DOI: 10.1093/brain/aww261
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] プレシジョンメディシスンに遺伝子診断は必要か (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎 服部信孝
  • 学会等名: 高松国際パーキンソン病シンポジウム 2020
• [学会発表] Genetic analyses of HTRA1 and CTSA in Japanese patients with cerebral small vessel disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Kamo, Silvio A. Conedera, Kotaro Ogaki, Kensuke Daida, Yuanzhe Li, Masuo Funabashi, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Detection of genetic modifiers in parkin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation of LRP10 mutations among familial Parkinson's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Daida, Yuanzhe Li, Manabu Funayama, Kotaro Ogaki, Hiroyo Yoshino, Akio Kikuchi, Fumitaka Hasegawa, Kenya Nishioka, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analysis of intronic region of PRKN in PD with heterozygous PRKN mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎、中岡博史、代田健祐、林田有紗、池田彩、李元哲、吉野浩代、舩山学、西岡健弥、井ノ上 逸朗、服部信孝
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] TREM2 p.R47H may be a risk factor for multiple system atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Michael G Heckman, Shunsuke Koga, Yuka A. Martens, Catherine Labbe, Oswaldo Lorenzo-Betancor, Ronald L. Walton, Alexandra I. Soto, Emily R. Vargas, Shinsuke Fujioka et al.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] APOLIPOPROTEIN E: GENETIC ANALYSIS AND FUNCTIONAL STUDY (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Martens YA, Heckman MG, Koga S, Labbe C, Lorenzo-Betancor C, Walton RL. , Soto AI, Vargas E, Nielsen HM. , Fujioka S, Kanekiyo T, Uitti RJ, Van Gerpen J, Cheshire WP, Wszolek ZK, Low PA, Singer W, Hattori N, Dickson DW, Bu G, Ross OA
  • 学会等名: International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 2018
• [学会発表] Detection of genetic modifiers in PRKN (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Hirofumi Nakaoka, Kensuke Daida, Arisa Hayashida, Aya Ikeda, Yuanzhe Li, Hiroyo Yoshino, Manabu Funayama, Kenya Nishioka, Ituro Inoue, Nobutaka Hattori
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease
• [学会発表] Multiple system atrophy and apolipoprotein E: genetic, pathological and functional analyses (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Martens YA, Heckman MG, Koga S, Labbe C, Lorenzo-Betancor C, Walton RL. , Soto AI, Vargas E, Nielsen HM. , Fujioka S, Kanekiyo T, Uitti RJ, Van Gerpen J, Cheshire WP, Wszolek ZK, Low PA, Singer W, Hattori N, Dickson DW, Bu G, Ross OA
  • 学会等名: 12th Annual Meeting of Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] MULTIPLE SYSTEM ATROPHY AND APOLIPOPROTEIN E: GENETIC ANALYSIS AND FUNCTIONAL STUDY (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Ogaki, Yuka A. Martens, Michael G. Heckman, Shunsuke Koga, Shinsuke Fujioka, Takahisa Kanekiyo, Zbigniew K. Wszolek, Wolfgang Singer, Phillip A. Low, Dennis W. Dickson, Nobutaka Hattori, Guojun Bu, Owen A. Ross
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [図書] 遅発性ジスキネジア［私の治療］ (2020)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] Parkinson病及び関連疾患の治療の進歩 2018. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎 服部信孝
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本神経治療学会
• [図書] パーキンソン病. 希少疾病ライブラリ (2019)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎, 服部信孝
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 株式会社ケアネット
• [図書] 新規PD/parkinsonism遺伝子 (劣性および伴性遺伝性など):22q11.2del,SYNJ1,RAB39B,DNAJC6,PODXL,PTRHD1、パーキンソン病(第2版) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] パーキンソン病の遺伝子研究 In: 遺伝子医学MOOK別冊 シリーズ2「最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大垣光太郎、西岡健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルドゥ