変形性関節症におけるCTRP6の分子機序の解明および治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K14978
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 関西医科大学 (2019); 聖マリアンナ医科大学 (2018); 東京理科大学 (2017)
• 研究代表者: 村山 正承 関西医科大学, 医学部, 講師 (60737675)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 変形性関節症 / CTRP6 / CTRP3 / 軟骨細胞 / 補体 / 動物 / 生理学

研究成果の概要

変形性関節症は軟骨組織の変性が特徴的な骨代謝疾患である。CTRP6欠損マウスは変形性関節症を自然発症するが、その作用機序は明らかでない。本研究では変形性関節症の発症機序の解明および治療法の開発を目指し解析を行なった。
CTRP6遺伝子改変マウスおよび軟骨細胞株を用いた分子生物学的解析を実施した結果、CTRP6は補体制御因子として過剰な補体活性化による軟骨破壊を抑制すること、軟骨細胞増殖因子として軟骨組織の再生を促進することを明らかにした。またCTRP6およびファミリー分子CTRP3の受容体の同定に成功した。これらの成果は変形性関節症をはじめとする骨代謝疾患に対する治療薬開発に重要な知見となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変形性関節症は加齢や肥満と密接な関わりがあるため、超高齢化社会・生活習慣病が深刻化する日本では対策が必要な疾患の１つである。その治療は対処療法が主であるが、再生医療技術を活用した治療法が注目される。本研究では新たな軟骨細胞増殖因子および受容体の同定に成功した。これらの成果から安価で安定的な軟骨細胞の調整法の確立が期待されることから、軟骨細胞移植による軟骨再生医療の開発に多大な貢献となる。

研究成果

• [雑誌論文] The relationship between cognitive functions and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35(4) ページ: 377-379
• [雑誌論文] C1q/TNF-related protein 3 regulates chondrogenic cell proliferation via adiponectin receptor 2 (progestin and adipoQ receptor 2) (2020)
  • 著者名/発表者名: MURAYAMA Masanori A.、IWAKURA Yoichiro
  • 雑誌名: Translational and Regulatory Sciences 巻: 2 号: 1 ページ: 19-23
  • DOI: 10.33611/trs.2_19
  • NAID: 130007814846
  • ISSN: 2434-4974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transplantation of Human iPS Cell-Derived Neural Cells with an Artificial Nerve Conduit Leads to Cellular Retention in the Transplanted Area and Improves Motor Function in a Mouse Spinal Cord Injury Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomochika K, Arimitsu N, Murayama MA, Hirotsu C, Nagata K, Takai K, Shimizu J, Akazawa T, Torii Y, Umehara T, Iinuma M, Niki H, Suzuki N.
  • 雑誌名: Journal of St. Marianna University 巻: 10 号: 2 ページ: 27-37
  • DOI: 10.17264/stmarieng.10.27
  • NAID: 130007791218
  • ISSN: 2185-1336, 2189-0277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: Agricultural Biotechnology 巻: 3(13) ページ: 1260-1264
• [雑誌論文] Complement system as a therapeutic target for osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2(11) ページ: 1086-1087
• [雑誌論文] The pathogenic role of the complement activation in the development of osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34(8) ページ: 852-853
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: The Allergy in Practice 巻: 38(7) ページ: 599-603
• [雑誌論文] Roles of Reelin/Disabled1 pathway on functional recovery of hemiplegic mice after neural cell transplantation; Reelin promotes migration toward motor cortex and maturation to motoneurons of neural grafts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arimitsu N, Takai K, Fujiwara N, Shimizu J, Ueda Y, Wakisaka S, Hirotsu C, Murayama M A, Suzuki T, Suzuki N
  • 雑誌名: Exp Neurol 巻: 320 ページ: 112970-112970
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.112970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between skewed T cell differentiation and gut microbiota alternation in human immunological disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Murayama MA, Suzuki N.
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2(4) ページ: 364-368
• [雑誌論文] The therapeutic approach to the pathogenesis of osteoarthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 雑誌名: Bessatu BIO Clinica 巻: 7(2) ページ: 100-102
• [雑誌論文] TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Cun-Jin、Jiang Meiling、Zhou Hao、Liu Weiwei、Wang Chenhui、Kang Zizhen、Han Bing、Zhang Quanri、Chen Xing、Xiao Jianxin、Fisher Amanda、Kaiser William J.、Murayama Masanori A.、Iwakura Yoichiro、Gao Ji、Carman Julie、Dongre Ashok、Dubyak George、Abbott Derek W.、Shi Fu-Dong、Ransohoff Richard M.、Li Xiaoxia
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 12 ページ: 5399-5412
  • DOI: 10.1172/jci121901
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Propionate-producing bacteria in the intestine may associate with skewed responses of IL10-producing regulatory T cells in patients with relapsing polychondritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu J, Kubota T, Takada E, Takai K, Fujiwara N, Arimitsu N, Murayama MA, Ueda Y, Wakisaka S, Suzuki T, Suzuki N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 20 号: 9 ページ: e0203657-e0203657
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-36α from Skin-Resident Cells Plays an Important Role in the Pathogenesis of Imiquimod-Induced Psoriasiform Dermatitis by Forming a Local Autoamplification Loop. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Y, Yabe R, Chung SH, Murayama MA, Yoshida K, Matsuo K, Kubo S, Saijo S, Nakamura Y, Matsue H, Iwakura Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 201 号: 1 ページ: 167-182
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1R2 deficiency suppresses dextran sodium sulfate-induced colitis in mice via regulation of microbiota. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, K., Murayama, M., Shimizu, K., Tang, C., Katagiri, N., Matsuo, K., Fukai F., and Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 496 号: 3 ページ: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] インテグリン関連疾患治療薬開発に向けた薬剤スクリーニング法の開発. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kondo N, Takeda H, Makita Y, Fukunishi Y, Ueda Y, Sato K, Murayama M, Ma B, Isaka Y, Kawai K, Mashimo T, Kamioka Y, Araki M, Omote M, Kinasi T.
  • 学会等名: 第10回スクリーニング学研究会
• [学会発表] The therapeutic effect of neural transplantation for Alzheimer’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama MA.
  • 学会等名: 2019 Retreat of Advances in Animal Models of Disease & Translational Research.（
  • 招待講演
• [学会発表] 完全離断精髄損傷マウスモデルに対する神経再生誘導チューブ併用ヒトiPS細胞由来神経幹/前駆細胞移植の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 友近顕, 有光なぎさ, 廣津千恵子, 高井憲治, 村山正承, 赤澤努, 梅原亮, 飯沼雅央, 清水潤, 仁木久照, 鈴木登.
  • 学会等名: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会.
• [学会発表] 生物に普遍的に存在する分泌型リボヌクレアーゼ遺伝子欠損マウスの表現型解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 王辰, 角田茂, 小川哲弘, 岩本京夏, 餅井眞太郎, Desamero Mark Joseph, 藤井渉, チェンバーズ ジェームズ, 内田萌菜, 村山正承, 小 川修平, 米澤智洋, 中山裕之, 岩倉洋一郎, 久和茂.
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Elucidating the role of CTRP6 in renal fibrosis and acute kidney failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chi HH, Murayama M, Iwakura Y.
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍免疫での免疫チェックポイントに対するニコチンの影響. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木登, 村山正承, 有光なぎさ, 高井憲治, 清水潤, 高田えりか, 廣津千恵子.
  • 学会等名: 喫煙科学研究財団平成30年度助成研究発表会
• [学会発表] 普遍的リボヌクレアーゼのin vivo機能解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田茂, 小川哲弘, 藤井渉, チェンバーズ ジェームズ, 王辰, 餅井眞太郎, Mark Joseph Desamero, 岩本京夏, 内田萌菜, 村山正承, 小 川修平, 米澤智洋, 中山祐之, 岩倉洋一郎, 久和茂.
  • 学会等名: 第9回オルソオルガノジェネシス検討会
• [学会発表] 認知症モデルマウスを用いたヒトiPS細胞由来神経細胞移植による認知機能改善における心理症状の評価と関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山正承, 藤原成芳, 高井憲治, 清水潤, 鈴木登.
  • 学会等名: 第66回日本実験動物学会総会
• [学会発表] The role of CTRP6 in renal tubulointestitial lesions progression (2019)
  • 著者名/発表者名: H. H. Chi, M. A. Murayama, Y. Iwakura
  • 学会等名: 2019 Keystone Symposia Conference (Innate Immune Receptors: Roles in Immunology and Beyond)
  • 国際学会
• [学会発表] The ROLE OF CTRP6 IN NEPHROPATHY DEVELOPMENT AND PROGRESSION (2018)
  • 著者名/発表者名: Chi His-Hua, Masanori A. Murayama, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CTRP6を治療標的とした関節リウマチの治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第55回日本補体学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The Role of CTRP6 in Chronic Kidney Disease Progression (2018)
  • 著者名/発表者名: 紀 熙華, 村山正承, 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来神経細胞移植による認知症の治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第3回明治大学・聖マリアンナ医科大学共同研究会
• [学会発表] 自己免疫疾患発症におけるCTRP6の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 学会等名: 第75回聖マリアンナ医科大学医学会学術集会
• [学会発表] 東京理科大学生命医科学研究所ヒト疾患モデル研究センターにおける遺伝子改変マウスの作製・供給について (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保幸子, 村山正承, 高橋陽子, 小川修平, 角田茂, 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
• [学会発表] 普遍的分泌型非特異的リボヌクレアーゼ遺伝子欠損マウスが呈する免疫異常の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 角田茂, 小川哲弘, 藤井渉, チェンバーズ ジェームズ, 岩本京夏, Desamero Mark Joseph M., 内田萌菜, 秋津葵, 村山正承, 小川修平, 米澤智洋, 中山裕之, 岩倉洋一郎, 久和茂
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
• [学会発表] VALIDATION THE ROLE OF CTRP6 IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PROGRESSION (2018)
  • 著者名/発表者名: H. H. Chi, M. A. Murayama, Y. Iwakura
  • 学会等名: Cytokines 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of the role of CTRP6 in chronic kidney disease progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hsi-Hua Chi, Masanori A. Murayama, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: 第6回東京理科大学-筑波大学合同シンポジウム
• [学会発表] 自己免疫疾患におけるCTRP3の役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡眞子、小野貴裕、村山正承、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第6回東京理科大学-筑波大学合同シンポジウム
• [学会発表] 関節炎発症におけるCTRP6の役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村山正承、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第1回東京理科大学-横浜市立大学合同シンポジウム
• [学会発表] 新規免疫異常疾患モデルとしての分泌型非特異的リボヌクレアーゼ欠損マウス (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田茂、小川哲弘、藤井渉、チェンバーズ ジェームズ、岩本京夏、秋津葵、村山正承、小川修平、中山裕之、岩倉洋一郎、久和茂
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた分泌型非特異的リボヌクレアーゼを介した核酸代謝による免疫恒常性維持機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田茂、小川哲弘、藤井渉、チェンバーズ ジェームズ、岩本京夏、秋津葵、村山正承、小川修平、中山裕之、岩倉洋一郎、久和茂
  • 学会等名: 第12回遺伝子栄養学研究会学術集会
• [学会発表] 分泌型非特異的リボヌクレアーゼ遺伝子欠損マウスは免疫異常を呈する (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田茂、小川哲弘、藤井渉、チェンバーズ ジェームズ、餅井眞太郎、平林美幸、秋津葵、村山正承、中山裕之、岩倉洋一郎、久和茂
  • 学会等名: 第64回日本実験動物学会総会
• [学会発表] The role of CTRP6 in the development of autoimmune arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanori Murayama
  • 学会等名: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2017 “INNER COSMOS OF THE BODY. Immunity, Tumors and Microbiota”
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Precision Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水潤, 村山正承, 鈴木登
  • 総ページ数: 92
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山正承
  • 総ページ数: 154
  • 出版者: 北隆館
• [備考] CTRP3は受容体AdipoR2（PAQR2）を介して軟骨細胞増殖を制御する
  • URL: https://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/Murayama%20TRS2020.pdf
• [備考] ResearchMap
  • URL: https://researchmap.jp/m.a.murayama/
• [備考] 大腸炎発症におけるIL-1R2の役割の解析
  • URL: http://www.rs.tus.ac.jp/iwakuralab/pdf/Yoshida,%20Murayama%20BBRC2018.pdf
• [産業財産権] Th17細胞誘導性疾患の予防又は治療剤、及びTh17細胞誘導性疾患の予防又は、治療剤のス 同左 クリーニング方法. (2019)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎, 村山正 承, 小野貴裕, 松岡 眞子
  • 権利者名: 岩倉洋一郎, 村山正 承, 小野貴裕, 松岡 眞子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 軟骨細胞増殖促進剤、軟骨細胞増殖促進方法、及び軟骨細胞増殖促進剤のスクリーニング方法 (2018)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎, 村山正承
  • 権利者名: 岩倉洋一郎, 村山正承
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-024297
  • 出願年月日: 2018