免疫染色、次世代シークエンスを用いた胃癌のHER2抗体薬の耐性メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K15010
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 高橋 直樹 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 消化器内科, 医長 (20744204)
• 研究協力者: 澤田 武 ; 佐々木 泰史 ; 岩佐 悟
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 胃癌 / HER2 / ハーセプチン / trastuzumab / gastric cancer / HER2陽性胃癌 / 免疫染色 / 次世代シークエンサー

研究成果の概要

HER2タンパクを標的としたハーセプチンは、HER2陽性の転移性胃癌に対して使用されているが、治療抵抗の機序については明らかになっていない。また、ハーセプチン治療中の腫瘍組織を用いた研究の報告は数少ない。本研究により、治療後にHER2タンパクの発現が消失する症例が約4割ほど存在し、IGF-1Rというタンパクが高発現する症例が治療後に増加することが示された。一方で、他の分子標的治療の効果に抵抗性となるKRAS, BRAFの遺伝子変異を有する症例でも、ハーセプチン治療の効果が認められた。また、HER2遺伝子(コピー数)の増幅がある症例では、ハーセプチン治療の効果が得られやすい傾向があった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、転移性胃癌に対するハーセプチン治療中における腫瘍細胞のタンパク発現ならびに遺伝子変化を評価した。これらの腫瘍細胞におけるタンパク発現や遺伝子変化は、分子標的治療薬の治療効果を予測するマーカーとなったり、新たな治療標的として新たな治療開発に繋がる重要な知見となる。HER2発現のみならず、HER2以外のタンパク発現や、癌関連遺伝子も、ハーセプチン治療中に変化が認められている。本研究で得られたたんぱく発現や遺伝子変化のプロファイルは、今後、血液を用いたcfDNAによる網羅的遺伝子解析や新たな治療開発に発展させることが可能であり、学術的ならびに社会的意義は大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide Discovery of a Novel Gene-expression Signature for the Identification of Lymph Node Metastasis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonohara F, Gao F, Iwata N, Kanda M, Koike M, Takahashi N, Yamada Y, Kodera Y, Wang X, Goel A.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: 269 号: 5 ページ: 879-886
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000002622
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensive methylation signature identifies lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Roy R, Kandimalla R, Sonohara F, Koike M, Kodera Y, Takahashi N, Yamada Y, Goel A.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 5 ページ: 1160-1169
  • DOI: 10.1002/ijc.31755
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptomic expression profiling identifies ITGBL1, an epithelial to mesenchymal transition (EMT)-associated gene, is a promising recurrence prediction biomarker in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Ishikawa T, Takahashi N, Yamada Y, Yasuno M, Kawano T, Uetake H, Goel A.
  • 雑誌名: Mol Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1186/s12943-019-0945-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide discovery and identification of a novel miRNA signature for recurrence prediction in stage II and III colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kandimalla R, Gao F, Matsuyama T, Ishikawa T, Uetake H, Takahashi N, Yamada Y, Becerra CR, Kopetz S, Wang X, Goel A.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 印刷中 号: 16 ページ: 3867-3877
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-3236
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] AZIN1 RNA editing confers cancer stemness and enhances oncogenic potential in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu Kunitoshi、Okugawa Yoshinaga、Toden Shusuke、Miyoshi Jinsei、Toiyama Yuji、Nagasaka Takeshi、Takahashi Naoki、Kusunoki Masato、Takayama Tetsuji、Yamada Yasuhide、Fujiwara Toshiyoshi、Chen Leilei、Goel Ajay
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 12 ページ: 99976-99976
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Prospective, Multicenter Phase II Study of the Efficacy and Feasibility of 15-minute Panitumumab Infusion Plus Irinotecan for Oxaliplatin- and Irinotecan-refractory, KRAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer (Short Infusion of Panitumumab Trial). (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi K, Hamaguchi T, Yoshimura K, Takahashi N, Honma Y, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Yamada Y, Onodera H, Takeshita S, Yasui H, Sakai G, Akatsuka S, Ogawa K, Horita Y, Nagai Y, Shimada Y.
  • 雑誌名: Clin Colorectal Cancer. 巻: 17 号: 1 ページ: e83-e89
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patterns of Relapse after Definitive Chemoradiotherapy in Stage II/III (Non-T4) Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudo K, Kato K, Kuwabara H, Sasaki Y, Takahashi N, Shoji H, Iwasa S, Honma Y, Okita NT, Takashima A, Hamaguchi T, Yamada Y, Ito Y, Itami J, Fukuda T, Tobinai K, Boku N.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 47-54
  • DOI: 10.1159/000480515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymptomatic Pancreatic Metastasis from Renal Cell Carcinoma Diagnosed 21 Years after Nephrectomy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zianne M, Takahashi N, Tsujibata A, Miwa K, Goto Y, Matano Y.
  • 雑誌名: Case Rep Gastrointest Med. 巻: 2017 ページ: 2017-2017
  • DOI: 10.1155/2017/8765264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety, tolerability and pharmacokinetics of the fibroblast growth factor receptor inhibitor AZD4547 in Japanese patients with advanced solid tumours: a Phase I study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saka H, Kitagawa C, Kogure Y, Takahashi Y, Fujikawa K, Sagawa T, Iwasa S, Takahashi N, Fukao T, Tchinou C, Landers D, Yamada Y.
  • 雑誌名: Invest New Drugs. 2017 Aug;35(4):451-462. 巻: 35 号: 4 ページ: 451-462
  • DOI: 10.1007/s10637-016-0416-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCAT1 and CCAT2 long noncoding RNAs, located within the 8q.24.21 ‘gene desert’, serve as important prognostic biomarkers in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Matsuyama T, Toiyama Y, Takahashi N, Ishikawa T, Uetake H, Yamada Y, Kusunoki M, Calin G, Goel A.
  • 雑誌名: Annals of Oncology. 巻: 28 号: 8 ページ: 1882-1888
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx248
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of Response to Chemotherapy between Ovarian and Extraovarian Metastasis of Gastric Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto U, Nakamura S, Sasaki Y, Takahashi N, Iwasa S, Honma Y, Okita N, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Boku N.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 44 ページ: 233-237
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of HER2 expression by immunohistochemistry and HER2 copy number by digital PCR in tumor tissue during treatment with trastuzumab in the prospective cohort of metastatic HER2-positive gastric cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takahashi, Satoru Iwasa, Tomohiro Matsushima, Shoichi Miyazawa, Satoshi Shimizu, Yosuke Kumekawa, Takako Yoshii, Masako Asayama, Hiroki Hara.
  • 学会等名: ASCO-GI 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma Levels of Pirnas as Biomarkers for Prognosis and Predicting Tumor Recurrence in Colorectal Cancer Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Toiyama Y, Takahashi N, Nagasaka T, Fujiwara T, Yamada Y, Kusunoki M, Watanabe T, Goel A.
  • 学会等名: DDW 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide discovery and identification of a novel microrna signature for recurrence prediction in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kandimalla R, Gao F, Matsuyama T, Ishikawa T, Uetake H, Takahashi N, Yamada Y, Becerra CR, Kopetz S, Wang X, Goel A.
  • 学会等名: AACR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ITGBL1 is a novel epithelial mesenchymal transition-associated prognostic biomarker in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takatoshi Matsuyama, Toshiaki Ishikawa, Naoki Takahashi, Yasuhide Yamada, Masamichi Yasuno, Tatsuyuki Kawano, Hiroyuki Uetake, and Ajay Goel
  • 学会等名: AACR 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 663PChange in the molecular profile of tumor tissues during treatment with trastuzumab, as analyzed by next-generation sequencing and immunohistochemistry: A multicenter prospective biomarker study on HER2-positive gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Sawada T, Sasaki Y, Taniguchi H, Oda I, Honda T, Kojima Y, Hara H, Honma Y, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Yamada Y.
  • 学会等名: ESMO 2017
  • 国際学会