免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子としての腸内フローラの研究

• 研究課題/領域番号: 17K15028
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 尾崎 有紀 (大和田 有紀) 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (20791502)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 効果予測因子 / ニボルマブ / 腫瘍免疫 / 免疫学 / 肺癌

研究成果の概要

抗PD-1抗体による治療を行なった進行・再発非小細胞肺癌25例に対し，投与前と投与開始後の便を採取し，それぞれ腸内細菌叢として16SrRNAシーケンスを行った．治療開始前の25サンプルと開始後も含めた全168サンプルそれぞれでα多様性(群内多様性)，β多様性(群間多様性)，および特徴的な変動を示した菌種について解析した．投与前サンプルのβ多様性の解析では主座標分析(PCoA)で各群における菌種の組成が近くなる傾向が認められた．変動菌種の解析では全168サンプルにおいて種のレベルで数菌種で有意な変動が認められ，特に治療反応群では Prevotella stercoreaの存在が特徴的であった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により抗PD-1抗体による治療を受けた非小細胞肺癌患者において，腸内細菌叢がその効果に何らかの関連がある可能性が示された．しかし，実際の腸内細菌叢の組成と抗PD-1抗体の効果とを直接結びつけることは難しいと考える．更なるステップとして腸内細菌による代謝産物をターゲットとしたメタボロミクス解析が求められるだろう．本研究で得られた抗PD-1抗体の治療反応群で特徴的であった菌種がどのような代謝産物に関わっているのか，またその代謝産物を体内あるいは血中に存在させることで抗PD-1抗体の効果を増強することができる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Immuno-Oncologyにおけるバイオマーカー検索 －腸内環境と免疫チェックポイント阻害薬の関係 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀，西山恭子，小林敬広，錫谷達夫，鈴木弘行
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 45 ページ: 1234-1237
• [雑誌論文] Prognostic Impact of Tumor Mutation Burden in Patients with Completely Resected Non-Small Cell Lung Cancer: Brief Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Owada-Ozaki, Satoshi Muto, Hironori Takagi, Takuya Inoue, Yuzuru Watanabe, Mitsuro Fukuhara, Takumi Yamaura, Naoyuki Okabe, Yuki Matsumura, Takeo Hasegawa, Jun Ohsugi, Mika Hoshino, Yutaka Shio, Hideaki Nanamiya, Jun-ichi Imai, Takao Isogai, Shinya Watanabe, Hiroyuki Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 1217-1221
• [雑誌論文] 癌免疫カンファランスルーム 第6回 肺癌から学ぶこと―ガイドラインの変更. (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀, 鈴木弘行.
  • 雑誌名: 消化器外科 巻: 41 ページ: 193-197
• [雑誌論文] 非小細胞肺癌における免疫チェックポイント阻害薬の新たなバイオマーカー抽出の可能性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 渡邊 譲, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 松村勇輝, 長谷川剛生, 田中大輔, 菅野 亮, 伊藤恵美, 七宮英晃, 今井順一, 磯貝隆夫, 渡辺慎哉, 鈴木弘行.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 44 ページ: 763-766
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬(抗PD-1抗体)による免疫療法と腸内細菌叢の関係 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木禄貴,西山恭子,石岡賢,尾崎有紀,山口光,峯勇人,髙木玄教,武藤哲史,岡部直行,松村勇輝,塩豊,錫谷達夫,鈴木弘行
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀，井上卓哉，福原光朗，山浦匠，武藤哲史， 長谷川剛生，塩豊，田中大輔，菅野亮，伊藤恵美， 七宮英晃，今井順一，磯貝隆夫，渡辺慎哉，鈴木弘行
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Tumor Mutation Burdenは肺癌の予後因子となり得るか (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀，井上卓哉，福原光朗，山浦匠，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，七宮英晃，磯貝隆夫，渡辺慎哉，鈴木弘行
  • 学会等名: 第35回日本呼吸器外科学会総会
• [学会発表] Correlation between mutation burden of tumor and immunological/clinical parameters in considering biomarkers of immune checkpoint inhibitors for nonsmall cell lung cancer (NSCLC). (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Owada, Satoshi Muto, Hironori Takagi, Takuya Inoue, Yuzuru Watanabe, Takumi Yamaura, Mitsuro Fukuhara, Naoyuki Okabe, Yuki Matsumura, Takeo Hasegawa, Jun Ohsugi, Daisuke Tanaka, Emi Ito, Hideaki Nanamiya, junichi-imai, Takao Isogai, Shinya Watanabe, Hiroyuki Suzuki.
  • 学会等名: 2017 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における分子免疫プロファイル解析～免疫チェックポイント阻害薬の新たなバイオマーカー抽出の可能性～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 渡邊 譲, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 松村勇輝, 長谷川剛生, 樋口光徳, 田中大輔, 菅野 亮, 伊藤恵美, 七宮英明, 今井順一, 磯貝隆夫, 渡辺慎哉, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における免疫チェックポイント阻害薬の新たなバイオマーカー抽出の可能性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 松村勇輝, 長谷川剛生, 田中大輔, 菅野 亮, 伊藤恵美, 七宮英晃, 今井順一, 磯貝隆夫, 渡辺慎哉, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第34回日本呼吸器外科学会総会
• [学会発表] 非小細胞肺癌に対するNivolumabの使用経験. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 長谷川剛生, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第38回癌免疫外科研究会
• [学会発表] Nivolumab投与症例における腸内・口腔内環境の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾崎有紀, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 長谷川剛生, 塩 豊, 西山恭子, 錫谷達夫, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第30回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬の効果予測因子を探る. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大和田有紀, 井上卓哉, 福原光朗, 山浦 匠, 武藤哲史, 長谷川剛生, 塩 豊, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第6回日本免疫・細胞治療学会学術総会