RET融合陽性肺がん薬剤耐性における転写因子を介したシグナル制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15036
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 中奥 敬史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (20779491)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: RET / 非小細胞肺癌 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 薬剤耐性 / NF-kB / 非小細胞肺がん / RET融合遺伝子 / 肺腺がん / 癌 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究では、RET融合遺伝子陽性肺がんの薬剤耐性機構を明らかにし、その制御に向けた知見を得ることを目標に行った。RETチロシンキナーゼ阻害剤バンデタニブ耐性例より、RETタンパク質の活性化ループ上に薬剤耐性変異S904Fを同定した。さらに、細胞・精製タンパク質を用いた実験および分子動力学シミュレーション解析を行うことで、薬剤とキナーゼとの相互作用に変化を引き起こし、アロステリック効果によって薬剤結合が不安定化する過渡的なタンパク構造を誘導させることを見出した（Nakaoku T, et al. Nat Commun. 2018）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、薬剤の結合部位から離れた位置に存在するアロステリック効果を持つ遺伝子変異が分子標的薬剤に対する耐性を獲得する原因となることが明らかになった。今回の研究に用いた手法は、がん細胞に起こる変異の機能を解明し、治療の方針決定の手助けになることが期待される。また、その薬剤耐性変異の克服を目指した研究を行っており、その成果はより効果的な非小細胞肺がんへの治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A secondary RET mutation in the activation loop conferring resistance to vandetanib. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku T, Kohno T, Araki M, Niho S, Chauhan R, Knowles PP, Tsuchihara K, Matsumoto S, Shimada Y, Mimaki S, Ishii G, Ichikawa H, Nagatoishi S, Tsumoto K, Okuno Y, Yoh K, McDonald NQ, Goto K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 625-625
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02994-7
  • NAID: 120006406830
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A Secondary RET Mutation in the Activation Loop Conferring Resistance to Vandetanib Through Allosteric Effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Satoru Nagatoishi, Kouhei Tsumoto, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto, Takashi Kohno
  • 学会等名: Cambridge Healthtech Institute's 2018 Drug Discovery Chemistry conference
  • 国際学会
• [学会発表] A secondary RET mutation allosterically conferring resistance to vandetanib (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Takashi Kohno, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto
  • 学会等名: AACR annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Druggable oncogene fusions and resistance mechanisms in lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Mitsugu Araki, Seiji Niho, Rakhee Chauhan, Phillip P. Knowles, Katsuya Tsuchihara6, Shingo Matsumoto, Yoko Shimada, Sachiyo Mimaki, Genichiro Ishii, Hitoshi Ichikawa, Yasushi Okuno, Kiyotaka Yoh, Neil Q. McDonald, Koichi Goto, Takashi Kohno
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular targeted therapy for lung cancer based on driver oncogenes such as RET and NRG1 fusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] RET S904F変異によるアロステリック効果を介したバンデタニブ耐性機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史、仁保 誠治、土原 一哉、 松本 慎吾、市川 仁、葉 清隆、後藤功一、河野 隆志
  • 学会等名: 第59回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] RET融合遺伝子陽性肺がんにおける薬剤耐性メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史、大塚 綾香、河野 隆志
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of mechanisms of drug resistance in RET-rearranged lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakaoku, Takashi Kohno
  • 学会等名: 18th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] RET融合遺伝子陽性肺がんにおける薬剤耐性メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史、河野 隆志
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術総会
• [学会発表] 6.RET融合遺伝子陽性肺がんにおける薬剤耐性メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中奥 敬史、河野 隆志
  • 学会等名: 金沢大学がん進展制御研究所 共同利用・共同研究拠点シンポジウム
• [図書] 遺伝子解析研究の新時代 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中奥敬史、河野隆志
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版