がん抑制タンパクp53のヌクレオソーム認識機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15043
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ゲノム生物学
• 研究機関: 東京大学 (2018); 早稲田大学 (2017)
• 研究代表者: 有村 泰宏 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (80754697)
• 研究協力者: 西村 正宏
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: クロマチン / p53 / 転写因子 / がん / ヌクレオソーム / ヌクレオーム / ゲノム機能発現

研究成果の概要

遺伝情報の担い手であるDNAは、約150塩基対のDNAとヒストンタンパク質から構成される、ヌクレオソームを形成して核内に収納されている。代表的ながん抑制タンパク質であるp53は、ヌクレオソームを形成しているDNA配列を認識可能である。我々は本課題において、p53のN末端側がヌクレオソームとp53の結合を促進すること、p53のN末端側にヒストンと直接結合する領域が存在することを見出した。これらの成果はp53-ヌクレオソーム結合を介したがん抑制メカニズムの理解に貢献する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

p53は、代表的ながん抑制タンパク質であり、がん患者の4割以上がp53遺伝子に変異を有する。p53は、特定のDNA配列を認識して結合し、近傍領域にコードされた遺伝子の転写を活性化する「転写因子」とよばれるグループのタンパク質であるが、ヌクレオソームを形成しているDNA配列を認識可能であるという点において、一般的な転写因子とは異なる性質を有する。本研究ではこの性質の理解を目指して研究を行った。本研究の成果は、p53が、がん抑制の最上流で働くメカニズムを理解する上で重要な知見である。これらの知見は将来的には、がん抑制メカニズムの理解や、がんに対する治療法の確立につながる。

研究成果

• [雑誌論文] The CENP-A centromere targeting domain facilitates H4K20 monomethylation in the nucleosome by structural polymorphism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arimura Y, Tachiwana H, Takagi H, Hori T, Kimura H, Fukagawa T, Kurumizaka H
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 576-576
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08314-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated mutations of histones H2B, H3.1 and H2A.Z.1 affect the structure and stability of the nucleosome (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Yasuhiro、Ikura Masae、Fujita Risa、Noda Mamiko、Kobayashi Wataru、Horikoshi Naoki、Sun Jiying、Shi Lin、Kusakabe Masayuki、Harata Masahiko、Ohkawa Yasuyuki、Tashiro Satoshi、Kimura Hiroshi、Ikura Tsuyoshi、Kurumizaka Hitoshi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: - ページ: 10007-10018
  • DOI: 10.1093/nar/gky661
  • NAID: 120006545208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methods for Preparing Nucleosomes Containing Histone Variants (2018)
  • 著者名/発表者名: Kujirai Tomoya、Arimura Yasuhiro、Fujita Risa、Horikoshi Naoki、Machida Shinichi、Kurumizaka Hitoshi
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1832 ページ: 3-20
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8663-7_1
  • ISBN: 9781493986620, 9781493986637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of M18BP1/KNL2 with CENP-A Nucleosome Is Essential for Centromere Formation in Non-mammalian Vertebrates (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hori, Wei-Hao Shang, Masatoshi Hara, Mariko Ariyoshi, Yasuhiro Arimura, Risa Fujita, Hitoshi Kurumizaka, Tatsuo Fukagawa
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 42 号: 2 ページ: 181-189
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2017.06.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthetic Posttranslational Modifications: Chemical Catalyst-Driven Regioselective Histone Acylation of Native Chromatin (2017)
  • 著者名/発表者名: Amamoto Yoshifumi、Aoi Yuki、Nagashima Nozomu、Suto Hiroki、Yoshidome Daisuke、Arimura Yasuhiro、Osakabe Akihisa、Kato Daiki、Kurumizaka Hitoshi、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 139 号: 22 ページ: 7568-7576
  • DOI: 10.1021/jacs.7b02138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of the overlapping dinucleosome composed of hexasome and octasome (2017)
  • 著者名/発表者名: Daiki Kato, Akihisa Osakabe, Yasuhiro Arimura, Yuka Mizukami, Naoki Horikoshi, Kazumi Saikusa, Satoko Akashi, Yoshifumi Nishimura, Sam-Yong Park, Jumpei Nogami, Kazumitsu Maehara, Yasuyuki Ohkawa, Atsushi Matsumoto, Hidetoshi Kono, Rintaro Inoue, Masaaki Sugiyama, Hitoshi Kurumizaka
  • 雑誌名: Science 巻: 356 号: 6334 ページ: 205-208
  • DOI: 10.1126/science.aak9867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal Structure and Characterization of Novel Human Histone H3 Variants, H3.6, H3.7, and H3.8 (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi H, Xie Y, Horikoshi N, Maehara K, Harada A, Nogami J, Sato K, Arimura Y, Osakabe A, Kujirai T, Iwasaki T, Semba Y, Tachibana T, Kimura H, Ohkawa Y, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 56 号: 16 ページ: 2184-2196
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.6b01098
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 失敗から学ぶヌクレオソーム構造・機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有村泰宏
  • 学会等名: 第５回ヒストンバリアント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Chromatin Remodeler or Histone Chaperone Independent Histone Exchange Activity of Histone Variant H2A.B (2017)
  • 著者名/発表者名: Arimura, Y., Kato, D., Yajima, N. and Kurumizaka, H.
  • 学会等名: EMBO Conference: The Nucleosome: From Atoms to Genomes
  • 国際学会
• [学会発表] 試験管内再構成ヌクレオソームを用いた転写因子p53の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有村泰宏，西村正宏, 胡桃坂仁志
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] 第35回染色体ワークショップ・第16回核ダイナミクス研究会 (2017)
  • 著者名/発表者名: 転写因子p53のヒストンとの相互作用
  • 学会等名: グリーンホテル三ヶ根
• [図書] あなたのタンパク質精製、大丈夫ですか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 胡桃坂 仁志、有村 泰宏
  • 総ページ数: 186
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122382