瞬時に分解すれば見えてくる、MCMヘリカーゼとコヒーシンの共役と多彩な機能

• 研究課題/領域番号: 17K15068
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 分子生物学
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 夏目 豊彰 国立遺伝学研究所, 遺伝メカニズム研究系, 助教 (10435513)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: オーキシンデグロン法 / MCM2-7ヘリカーゼ / SMC複合体 / コヒーシン / コンデンシン / SMC5/6 / トポロジカルストレス / MCMヘリカーゼ / SMC5/6複合体 / 細胞周期特異的分解 / タンパク質分解 / 細胞周期

研究成果の概要

染色体DNAを娘細胞や子孫に正しく伝承する事は、生命や種の維持の根幹に関わる重要な課題である。本研究では、私が以前ヒト細胞で確立した、オーキシンデグロン法による目的遺伝子の急速な不活化を駆使し、染色体伝承の2つのステップであるDNA複製と染色体分配の重要因子の役割を、これまでにない時間的分解能で解析し、興味深い結果を得た。とりわけ、未だその役割について世界中で論争中である、SMC5/6複合体の解析が進み、今後のさらなる研究の土台となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

染色体DNAの伝承は、生命科学において重要な課題である一方、この過程の異常は、癌や様々な遺伝性疾患と密接な関わりがある。特に最近、幾つかの遺伝性疾患、癌、母年齢効果が、コヒーシンやSMC5/6の異常によって引き起こされることが分かってきた。本研究では、私が以前確立したヒト細胞におけるオーキシンデグロン法を用いて、コヒーシンに比べて研究が遅れているSMC5/6の基礎的な理解が大きく進んだ。今度は、患者のSMC5/6遺伝子の変異を含めた解析を進めることにより、これらの疾患の分子機構の解明及び治療に繋がると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Chk1-mediated Cdc25A degradation as a critical mechanism for normal cell cycle progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto H., Natsume T., Kanemaki M.T., Kaito A., Wang S., Gabazza E.C., Inagaki M., Mizoguchi A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 132 号: 2
  • DOI: 10.1242/jcs.223123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibiting the MCM8-9 complex selectively sensitizes cancer cells to cisplatin and olaparib. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morii, I., Iwabuchi, Y., Mori, S., Suekuni, M., Natsume, T., Yoshida, K., Sugimoto, N., Kanemaki, MT. and Fujita, M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 3 ページ: 1044-1053
  • DOI: 10.1111/cas.13941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of conditional auxin-inducible degron (AID) cells and tight control of degron-fused proteins using the degradation inhibitor auxinole (2019)
  • 著者名/発表者名: Yesbolatova A, Natsume T, Hayashi K, Kanemaki MT
  • 雑誌名: Methods 巻: 印刷中 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynein-Dynactin-NuMA clusters generate cortical spindle-pulling forces as a multi-arm ensemble (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura Masako、Natsume Toyoaki、Kanemaki Masato T、Kiyomitsu Tomomi
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: 1-24
  • DOI: 10.7554/elife.36559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xrn2 accelerates termination by RNA polymerase II, which is underpinned by CPSF73 activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Eaton Joshua D.、Davidson Lee、Bauer David L.V.、Natsume Toyoaki、Kanemaki Masato T.、West Steven
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 32 号: 2 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1101/gad.308528.117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ki-67 and condensins support the integrity of mitotic chromosomes through distinct mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi Masatoshi、Ono Takao、Natsume Toyoaki、Sakamoto Chiyomi、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Kanemaki Masato T.、Hirano Tatsuya、Imamoto Naoko
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 ページ: 212092-212092
  • DOI: 10.1242/jcs.212092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Inactivation of the Replicative Helicase in Human Cells Triggers MCM8-9-dependent DNA Synthesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsume T, Nishimura K, Minocherhomji S, Bhwmick R, Hickson ID, Kanemaki MT
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: advanced online 号: 8 ページ: 816-829
  • DOI: 10.1101/gad.297663.117
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conditional Degrons for Controlling Protein Expression at the Protein Level (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsume Toyoaki、Kanemaki Masato T.
  • 雑誌名: Annual Review of Genetics 巻: 51 号: 1 ページ: 83-102
  • DOI: 10.1146/annurev-genet-120116-024656
  • 査読あり
• [学会発表] 染色体制御におけるヒトSMC5/6の独自な役割を探る (2019)
  • 著者名/発表者名: 夏目 豊彰
  • 学会等名: 第36回染色体ワークショップ・第17回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] ヒト染色体の維持における第三のSMC複合体「SMC5/6」の独自な機能を探る (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏目 豊彰
  • 学会等名: 日本遺伝学会第90回大会
• [学会発表] Elucidating the unique and essential role of human SMC5/6, the yet-to-be-named SMC complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyoaki Natsume
  • 学会等名: The 11th 3R&3C Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムの安定性を維持するためのヒトMCM8-9依存的な複製フォークの再生機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏目 豊彰
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Acute degradation of the human SMC complexes using the auxin-inducible degron (AID) technology reveals their distinct cell-cycle specific roles (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsume Toyoaki
  • 学会等名: SMC Proteins 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Natsume Toyoaki (2017)
  • 著者名/発表者名: Acute degradation of the human SMC complexes using the auxin-inducible degron (AID) technology reveals their cell-cycle specific roles in maintaining genome stabilit
  • 学会等名: Eukaryotic DNA Replication & Genome Maintenance
  • 国際学会