| 研究課題/領域番号 |
17K15083
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
構造生物化学
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
徳永 裕二 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (80713354)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | タンパク質キナーゼ / シグナル伝達 / ストレス応答 / pH依存性 / MAPキナーゼp38 / 基質特異性 / ダイナミクス / 溶液NMR法 / キナーゼ / p38 / 立体構造 / 構造平衡 / 核磁気共鳴法 / 基質選択性 / リン酸化 / 分子間相互作用 / pH / 細胞内情報伝達 / 溶液NMR |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、MAPK p38αが、ストレス下にて細胞応答を担う基質であるATF2を優先的にリン酸化する機構を解明した。先行する独自知見に基づき、ストレスに付随したpH弱酸性化の影響を調べた結果、弱酸性化条件では、他の高親和性基質の共存下においても、p38αによるATF2のリン酸化が高効率となることが明らかとなった。これは、ATF2のアロステリック配列に含まれる４個のヒスチジン残基のプロトン化に依拠していた。また、弱酸性化はp38αにも直接作用し、非特異タンパク質の結合を弱めることで特異的基質の優先的リン酸化に寄与していた。このように、pHが積極的にシグナル伝達の特異性を保障することが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、細胞応答に不可欠である、刺激に適合したシグナル経路の活性化機構を、申請者が独自に発見した分子機構に基づき、刺激に付随した細胞内環境の変化を新たに考慮して解析し、仮説を裏付ける結果を得た。環境依存的なシグナル選別は、p38αのみならず、膜受容体や転写因子など、シグナル伝達ネットワークのハブタンパク質に共通すると考えられ、このような新たな研究分野の開拓を促す重要な成果と言える。また、シグナル選別機構の理解は、標的のシグナル経路のみを遮断する副作用の少ない薬剤等の開発にもつながる基礎的知見を提供することから、研究成果の社会的な意義も大きい。
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