高浸透圧依存的非選択性カチオンチャネルの網羅的探索および同定

• 研究課題/領域番号: 17K15086
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邊 謙吾 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任助教 (20781727)
• 研究協力者: 森下 和浩
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 高浸透圧ストレス / HICC / ゲノムワイドsiRNAスクリーニング / ASK3 / ストレス / シグナル伝達

研究成果の概要

ナメクジに塩をかければ縮むように，細胞も細胞外溶液が細胞内溶液よりも高濃度の状態（＝高浸透圧ストレス）に晒されれば縮む．このままでは死ぬので，細胞は体積を回復して生き延びる．この際，細胞はそもそも高浸透圧ストレス状態を認識する必要があり，HICCというイオンを通すタンパク質をセンサーとして使うと考えられている．しかしHICCの具体的な実体は不明であった．そこで本研究では，ヒトの遺伝子情報を基に約２万ものタンパク質を１つずつ調べてHICCを構成するタンパク質の発見を試みた．結果，本期間中にHICCの実体だと証明するには至らなかったが，候補タンパク質や今後の足掛かりとなる知見を得ることに成功した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

液体と接している細胞は常に浸透圧ストレスに晒されるリスクがあり，浸透圧ストレスに適切に応答する仕組みは細胞が生存する上で必須の基本的なシステムの１つである．さらに細胞はこのシステムを浸透圧ストレスに対抗する時だけでなく，分裂や移動する時など体積を変化させる細胞機能時にも利用すると言われている．つまり，このシステムの異常が高血圧やがん，炎症などの疾患に関わっている可能性がある．本研究はシステムを始動させるセンサー部分に着目したものであり，本成果を足掛かりにシステムの全貌解明に向けてさらに研究を発展させることで，様々な疾患に対する創薬基盤・治療戦略の開発に資することが期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Cryo-EM structures of the human volume-regulated anion channel LRRC8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuya G, Nakane T, Yokoyama T, Jia Y, Inoue M, Watanabe K, Nakamura R, Nishizawa T, Kusakizako T, Tsutsumi A, Yanagisawa H, Dohmae N, Hattori M, Ichijo H, Yan Z, Kikkawa M, Shirouzu M, Ishitani R, Nureki O
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 25 号: 9 ページ: 797-804
  • DOI: 10.1038/s41594-018-0109-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A PP6-ASK3 Module Coordinates the Bidirectional Cell Volume Regulation under Osmotic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Umeda Tsuyoshi、Niwa Kuniyoshi、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 11 ページ: 2809-2817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The regulatory and signaling mechanisms of the ASK family (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Takuto、Hattori Kazuki、Watanabe Kengo
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 66 ページ: 2-22
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2017.05.004
  • 査読あり
• [学会発表] ASK3 and cell volume regulation: common mechanism in cellular osmotic stress response and cell death induction (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾
  • 学会等名: 東京大学 医科学研究所 国際共同利用・共同拠点事業 平成30年度 若手研究者シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ASK3不活性化における高浸透圧ストレスセンサー候補分子TRPML1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩，渡邊謙吾，一條秀憲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ASK3 modulates cell volume under osmotic stress and beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾，一條秀憲
  • 学会等名: 第10回シグナルネットワーク研究会
• [学会発表] PP6-ASK3 module is a key converter under bidirectional osmotic stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017 (ConBio2017)
• [学会発表] NAMPT and RNF146 regulate the bidirectional cell volume regulator, ASK3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 学会等名: FASEB Science Research Conferences: NAD+ Metabolism and Signaling
  • 国際学会
• [備考] 東京大学 大学院薬学系研究科 細胞情報学教室 グループ紹介（渡邊グループ）
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~toxicol/html/group/WatanabeG.html
• [備考] 東京大学大学院 薬学系研究科・薬学部 プレスリリース
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=0&key=1521019111
• [備考] Cell Reports 2018年22巻11号 表紙
  • URL: https://www.cell.com/cell-reports/issue?pii=S2211-1247(17)X0012-0