アルツハイマー病におけるミクログリア脂質シグナル経路の病的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15446
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ミクログリア / ホスホイノシチド / 脂質 / 電子顕微鏡

研究成果の概要

アルツハイマー病（AD）の病態においては、アミロイドβの蓄積病変（Aβ斑）の周囲にミクログリアが集簇し、神経保護的な働きを示すことが示唆されている。この過程にはミクログリアの発現する受容体TREM2が不可欠であるが、下流シグナルの詳細は明らかでない。本研究では、ADの遺伝学的リスク因子である脂質ホスファターゼINPP5Dの関与について、遺伝子欠損マウスを用いて検討を行った。その結果、ミクログリアのAβ斑への集簇過程において、INPP5DがTREM2のシグナル伝達経路を負に制御している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病病態におけるミクログリアの役割については不明の点が多く、特にミクログリアがAβ斑に集簇し神経保護作用を発揮するメカニズムに関しては分子レベルの知見が不足していた。本研究では、この過程に必須の受容体であるTREM2の下流にINPP5Dが関与する可能性を提示したという点で意義が大きい。また本研究では、ミクログリアによる神経保護作用の発現においてINPP5Dに依存しない経路が重要である可能性を提唱した。この事実は、これまで同一視されてきた、Aβ斑への集簇と神経保護作用の２つの事象がそれぞれ異なる分子経路により制御されている可能性を示唆するものであり新規性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic Risk Factors for Alzheimer Disease: Emerging Roles of Microglia in Disease Pathomechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Takatori Sho、Wang Wenbo、Iguchi Akihiro、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 1118 ページ: 83-116
  • DOI: 10.1007/978-3-030-05542-4_5
  • ISBN: 9783030055417, 9783030055424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Definition of phosphoinositide distribution in the nanoscale (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takuma、Takatori Sho、Fujimoto Toyoshi
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 57 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2018.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] AP180 N-Terminal Homology (ANTH) and Epsin N-Terminal Homology (ENTH) Domains: Physiological Functions and Involvement in Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Takatori Sho、Tomita Taisuke
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: in press ページ: 1-22
  • DOI: 10.1007/5584_2018_218
  • ISBN: 9783030143381, 9783030143398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of kallikrein-related peptidase 7 exacerbates amyloid pathology in Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidana K, Tatebe T, Ito K, Hara N, Kakita A, Saito T, Takatori S, Ouchi Y, Ikeuchi T, Makino M, Saido TC, Akishita M, Iwatsubo T, Hori Y, Tomita T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.15252/emmm.201708184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Niemann-Pick type C proteins promote microautophagy by expanding raft-like membrane domains in the yeast vacuole (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Fujimoto M, Tatematsu T, Cheng J, Orii M, Takatori S, Fujimoto T
  • 雑誌名: eLife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.25960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Electron Microscopic Method to Observe the Distribution of Phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate (2017)
  • 著者名/発表者名: Aktar S, Takatori S, Tsuji T, Orii M, Ohsaki Y, Cheng J, Fujimoto T
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 50 号: 5 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1267/ahc.17025
  • NAID: 130006179489
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病リスク遺伝子RIN3のミクログリアにおける病的機能の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田隆弘, 王文博, 高鳥翔, 富田泰輔
  • 学会等名: 第40回神経組織培養研究会
• [学会発表] アルツハイマー病リスク遺伝子INPP5Dの病理学的役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井口明優, 高鳥翔, 木村新伍, 佐々木純子, 斉藤貴志, 西道隆臣, 高井俊行, 佐々木雄彦, 富田泰輔
  • 学会等名: 第40回神経組織培養研究会
• [学会発表] 層板小体の恒常性維持におけるLRRK2の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木美保, 高鳥翔, 伊藤弦太, 富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] バルプロ酸母体投与自閉症モデルマウスにおいて興奮性シナプス形成異常をもたらす分子メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田文明, 長友亮太, 木村美咲, 伊藤弦太, 高鳥翔, 富田泰輔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] Analysis of the effects of INPP5D/SHIP1 deficiency on amyloid pathology in Alzheimer model mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takatori S
  • 学会等名: EMBO/EMBL Symposium: Mechanisms of Neurodegeneration
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科機能病態学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/index.html
• [産業財産権] 自閉症発症機構に関連する接着分子 (2019)
  • 発明者名: 富田泰輔、伊藤弦太、高鳥翔、長友亮太、吉田文明
  • 権利者名: 富田泰輔、伊藤弦太、高鳥翔、長友亮太、吉田文明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国