活性イオウによる心筋ミトコンドリアの品質管理と環境ストレス適応機構

• 研究課題/領域番号: 17K15464
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 九州大学 (2018); 生理学研究所 (2017)
• 研究代表者: 西村 明幸 九州大学, 薬学研究院, 講師 (00457152)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: レドックス / 心臓リモデリング / ミトコンドリア品質 / 活性イオウ / 親電子物質 / 心臓 / ストレス適応 / 環境化学物質 / ミトコンドリア / 心疾患 / 環境ストレス

研究成果の概要

心筋ミトコンドリアの品質異常（過剰分裂）が心臓の恒常性破綻の引き金になっていることを見出した。分裂促進Gタンパク質Drp1の活性化因子としてFilamin Aを同定し、病態時特異的に形成されるDrp1-Filamin-Actin複合体がミトコンドリア異常分裂を介して心機能を低下させることを明らかにした。さらに活性イオウによるDrp1のポリイオウ化修飾がFilaminとの相互作用を負に制御すること、環境親電子物質によりDrp1の脱イオウ化が促進されることでミトコンドリアの異常分裂さらには心不全のリスク上昇につながることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心疾患による死亡者数は年間約20万に上がり、これはがんに次ぐ死因となっている。心不全患者の5年生存率は未だ50%であり、新しいコンセプトに基づいた薬の開発が必要とされている。我々は心筋ミトコンドリアの品質異常が心機能低下の引き金になることを見出し、ミトコンドリアの品質を改善する既承認薬シルニジピンを同定した。さらに、シルニジピンは環境化学物質曝露による心疾患リスク上昇に対しても改善効果を示すことをマウス動物実験モデルから明らかにした。これらの成果はミトコンドリア機能保護という新しいコンセプトに基づいた心不全治療薬開発に貢献すると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Mahidol University(タイ)
• [国際共同研究] Universiti Malaysia Sabah(マレーシア)
• [国際共同研究] Universiti Malaysia Sabah(Malaysia)
• [国際共同研究] Mahidol University(Thailand)
• [雑誌論文] Mitochondrial dynamics in exercise physiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nishimura A, Nishiyama K, Goto T, Numaga-Tomita T, Nishida M.
  • 雑誌名: Pflugers Archiv European Journal of Physiology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1007/s00424-019-02258-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 11 号: 556 ページ: 5185-5195
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat5185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged stimulation of β2-adrenergic receptor with β2-agonists impairs insulin actions in H9c2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Parichatikanond Warisara、Nishimura Akiyuki、Nishida Motohiro、Mangmool Supachoke
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 138 号: 3 ページ: 184-191
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC5-eNOS Axis Negatively Regulates ATP-Induced Cardiomyocyte Hypertrophy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Shimoda K, Oda S, Tanaka T, Nishiyama K, Mangmool S, Nishimura A, Numaga-Tomita T and Nishida M
  • 雑誌名: Front. Pharmacol. 巻: 9 ページ: 523-523
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.00523
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC5-eNOS axis negatively regulates ATP-induced cardiomyocyte hypertrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C., Shimoda K., Oda S., Tanaka T., Nishiyama K., Mangmool S., Nishimura A., Numaga-Tomita T. and Nishida M.
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC6 counteracts TRPC3-Nox2 protein complex leading to attenuation of hyperglycemia-induced heart failure in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Oda Sayaka、Numaga-Tomita Takuro、Kitajima Naoyuki、Toyama Takashi、Harada Eri、Shimauchi Tsukasa、Nishimura Akiyuki、Ishikawa Tatsuya、Kumagai Yoshito、Birnbaumer Lutz、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7511-7511
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07903-4
  • NAID: 120007128849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimauchi Tsukasa、Numaga-Tomita Takuro、Ito Tomoya、Nishimura Akiyuki、Matsukane Ryosuke、Oda Sayaka、Hoka Sumio、Ide Tomomi、Koitabashi Norimichi、Uchida Koji、Sumimoto Hideki、Mori Yasuo、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: The JCI insight 巻: 2 号: 15 ページ: 93358-93358
  • DOI: 10.1172/jci.insight.93358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stimulation of Adenosine A2B Receptor Inhibits Endothelin-1-Induced Cardiac Fibroblast Proliferation and α-Smooth Muscle Actin Synthesis Through the cAMP/Epac/PI3K/Akt-Signaling Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Phosri Sarawuth、Arieyawong Ajaree、Bunrukchai Kwanchai、Parichatikanond Warisara、Nishimura Akiyuki、Nishida Motohiro、Mangmool Supachoke
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 8 ページ: 428-428
  • DOI: 10.3389/fphar.2017.00428
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPC3 Channels in Cardiac Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita Takuro、Oda Sayaka、Shimauchi Tsukasa、Nishimura Akiyuki、Mangmool Supachoke、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovasc Med 巻: 4 ページ: 56-56
  • DOI: 10.3389/fcvm.2017.00056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 印刷中 ページ: 30033-3
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Purinergic P2Y receptors: Molecular diversity and implications for treatment of cardiovascular diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akiyuki、Sunggip Caroline、Oda Sayaka、Numaga-Tomita Takuro、Tsuda Makoto、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: 180 ページ: 113-128
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Purinergic P2Y6 receptors: a new therapeutic target of age-dependent hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Nishimura A, Shimoda K, Numaga-Tomita T, Tsuda M, and Nishida M. M
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 120 ページ: 51-59
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2017.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Age-dependent dimer formation of AT1R and P2Y6R promotes angiotensin II-induced hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyuki Nishimura, Caroline Sunggip, Takuro Numaga-Tomita, Motohiro Nishida
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Drp1-Filamin A複合体によるミトコンドリア過剰分裂を介した心筋細胞の早期老化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、下田翔、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] メチル水銀による心毒性と活性イオウ分子種による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、西山和宏、田中 智弘、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2018
• [学会発表] ミトコンドリア－アクチン細胞骨格連携による心筋細胞の早期老化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、島内司、田中智弘、下田翔、冨田 拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2018
• [学会発表] 親電子物質と活性イオウによる心筋ミトコンドリアの品質管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Drp1-Filamin A相互作用による心筋ミトコンドリアの品質管理機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、島内司、田中智弘、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会／第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] メチル水銀による心毒性と活性イオウ分子種による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 活性イオウによるミトコンドリア品質管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、西山和宏、西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 活性イオウによるミトコンドリア品質管理 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、西山和宏、西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] メチル水銀による心毒性と活性イオウ分子種による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、田中智弘、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 加齢に伴うAT1R-P2Y6R複合体形成によるアンジオテンシンII誘発性高血圧の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村明幸、Caroline Sunggip、冨田拓郎、西田基宏
  • 学会等名: Conbio2017
• [備考] ミトコンドリアの品質を維持する既承認薬を発見 ー慢性心不全や難治性疾患への適応拡大に希望ー
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2018&word=&page=1&B_Code=436