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高度な標的特異性を志向した新規コバレント阻害剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 17K15483
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 創薬化学
研究機関九州大学

研究代表者

進藤 直哉  九州大学, 薬学研究院, 助教 (20722490)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードタンパク質 / コバレントドラッグ / EGFR / CFA / システイン / 有機化学 / コバレント阻害剤 / NSCLC / キナーゼ阻害剤 / 薬学 / ケミカルバイオロジー / 創薬化学
研究成果の概要

本研究では、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド(CFA)基を反応基として利用し、共有結合により標的タンパク質の機能を高選択的・不可逆的に阻害するコバレント阻害剤の開発を検討した。肺癌の治療薬として上市されたEGFR阻害剤オシメルチニブの構造を鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を種々合成し、構造活性相関研究を展開した。その結果、可逆的薬剤耐性のH1975細胞に対してオシメルチニブと同等の増殖阻害活性を示し、かつ選択性が高い誘導体を創出した。また、マウスモデルを用いた試験により、創出した化合物がin vivoでも抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コバレント阻害剤は共有結合によって標的タンパク質の機能を不可逆的に阻害する薬剤で、可逆的な薬と比べ強く持続的な薬効など優れた特長を示す。一方、標的以外のタンパク質の非特異ラベル化は毒性の原因となるため、標的選択性が極めて重要である。本研究では、申請者らが見出した、システイン残基と穏やかに反応するクロロフルオロアセタミド(CFA)基を利用し、非小細胞肺癌の分子標的であるEGFRの高選択的不可逆阻害剤の開発を検討した。既承認の第三世代EGFR阻害剤であるオシメルチニブを鋳型に、反応基としてCFA基を有する誘導体を合成・評価した結果、オシメルチニブと同等の活性と、優れた選択性を示す化合物を見出した。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Selective and reversible modification of kinase cysteines with chlorofluoroacetamides2019

    • 著者名/発表者名
      Shindo N, Fuchida H,Sato Mi, Watari K, Shibata T, Kuwata K, Miura C, Okamoto K, Hatsuyama Y, Tokunaga K, Sakamoto S, Morimoto S, Abe Y, Shiroishi M, Caaveiro J. M. M., Ueda T, Tamura T, Matsunaga N, Nakao T, Koyanagi S, Ohdo S, Yamaguchi Y, Hamachi I, Ono M, Ojida A
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology

      巻: 15 号: 3 ページ: 250-258

    • DOI

      10.1038/s41589-018-0204-3

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence.2018

    • 著者名/発表者名
      Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M.
    • 雑誌名

      Sci Signal

      巻: 11 号: 556 ページ: 5185-5195

    • DOI

      10.1126/scisignal.aat5185

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis of Azaheterocycles and Related Molecules by Tf2NH-Catalyzed Cycloadditions2018

    • 著者名/発表者名
      Shindo Naoya、Takasu Kiyosei
    • 雑誌名

      HETEROCYCLES

      巻: 96 号: 2 ページ: 195-218

    • DOI

      10.3987/rev-17-875

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] コバレント阻害剤の標的特異性向上を目指した新規反応基の探索とEGFR阻害剤への応用2017

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉、王子田 彰夫
    • 雑誌名

      MEDCHEM NEWS

      巻: 27 ページ: 92-99

    • NAID

      130007685118

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] β-クロロフルオロエチルアミンの反応活性化機構の解析とタンパク質ラベル化への応用2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤磨美,進藤直哉,王子田彰夫
    • 学会等名
      日本化学会第99春季年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CFA基の反応特性を応用した第三世代型EGFR不可逆阻害剤の開発2019

    • 著者名/発表者名
      郭暁林, 進藤直哉
    • 学会等名
      日本化学会第99春季年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 反応性フラグメントライブラリーを利用した抗マラリア薬の開発2019

    • 著者名/発表者名
      冨安美月, 下津曲華子, 進藤直哉, 渕田大和, 三浦千鶴, 大澤智代, 王子田彰夫
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] コバレント阻害剤の標的選択性向上を指向した新規反応基の探索とキナーゼ阻害剤への応用2019

    • 著者名/発表者名
      進藤直哉
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] コバレントドラッグへの応用を目指したひずみ解消型反応基の開発2018

    • 著者名/発表者名
      徳永啓佑,進藤直哉,王子田彰夫
    • 学会等名
      創薬懇話会in志賀島
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CFA基の反応特性を利用したキナーゼ阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤磨美,進藤直哉,渕田大和,三浦千鶴,岡本 恵,初山勇次,小野真弓,渡 公佑,王子田彰夫
    • 学会等名
      創薬懇話会in志賀島
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CFA基を有する第三世代EGFR阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      郭暁林, 進藤直哉, 渕田大和, 佐藤磨美, 稲森遼, 渡公佑, 小野真弓, 王子田彰夫
    • 学会等名
      第55回化学関連支部合同九州大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 反応性フラグメントライブラリーを利用した抗マラリア薬の開発2018

    • 著者名/発表者名
      冨安美月, 下津曲華子, 進藤直哉, 渕田大和, 三浦千鶴, 大澤智代, 王子田彰夫
    • 学会等名
      第55回化学関連支部合同九州大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 狙ったタンパク質と選択的に共有結合を作るコバレントドラッグの有機化学2018

    • 著者名/発表者名
      進藤直哉
    • 学会等名
      第6回BRIGHTシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CFAケミストリーの選択的かつ不可逆的コバレントドラッグ開発への応用(1)2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤磨美,進藤直哉,渕田大和,桑田啓子,渡 公佑,小野真弓,王子田彰夫
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CFAケミストリーの選択的かつ不可逆的コバレントドラッグ開発への応用(2)2018

    • 著者名/発表者名
      進藤直哉,渕田大和,佐藤磨美,桑田啓子,渡 公佑,小野真弓,王子田彰夫
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ンパク質の不可逆阻害を指向したひずみ解消型反応基の開発2018

    • 著者名/発表者名
      徳永啓佑,進藤直哉,王子田彰夫
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 標的選択的コバレント阻害剤への応用を志向したひずみ解消型反応基の開発2018

    • 著者名/発表者名
      進藤直哉,徳永啓佑,佐藤磨美,渕田大和,王子田彰夫
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 穏やかな反応基を利用した高選択的BTKプローブの開発2018

    • 著者名/発表者名
      進藤直哉,徳永啓佑,佐藤磨美,渕田大和,王子田彰夫
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CFA型EGFR不可逆阻害剤のターゲット選択性評価2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤磨美,進藤直哉,渕田大和,渡 公佑,柴田智博,桑田啓子,小野真弓,王子田彰夫
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Selective and reversible covalent modification of non-catalytic cysteines with weakly reactive α-chlorofluoroacetamides2018

    • 著者名/発表者名
      Naoya Shindo
    • 学会等名
      KU-NTU Joint International Symposium on Pharmaceutical Sciences
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] コバレントドラッグの化学(1) : CFA基の反応特性を利用したキナーゼ阻害剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤 磨美, 進藤 直哉, 渕田 大和, 初山 勇次, 三浦 千鶴, 岡本 恵, 渡 公佑, 小野 眞弓, 王子田 彰夫
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] コバレントドラッグの化学(2) : ひずみ解消型反応基の開拓と阻害剤開発への応用2018

    • 著者名/発表者名
      徳永 啓佑, 進藤 直哉, 王子田 彰夫
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] CFA基を利用したコバレントドラッグ創薬2018

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉, 渕田 大和, 佐藤 磨美, 大澤 智代, 徳永 啓佑, 小野 眞弓, 渡 公佑, 王子田 彰夫
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] CFAケミストリーによる高選択的コバレントドラッグの開発2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤 磨美、進藤 直哉、渕田 大和、初山 勇次、三浦 千鶴、岡本 恵、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
    • 学会等名
      第27回万有福岡シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] CFAケミストリーによるタンパク質の不可逆阻害2017

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉、渕田 大和、佐藤 磨美、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 新規反応性基を持つ不可逆的EGFR阻害剤の標的選択性評価2017

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉、渕田 大和、初山 勇次、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
    • 学会等名
      第54回化学関連支部合同九州大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] タンパク質の不可逆阻害を目指したひずみ解消型反応基の開発2017

    • 著者名/発表者名
      徳永 啓佑、進藤 直哉、三浦 千鶴、王子田 彰夫
    • 学会等名
      第5回バイオ関連化学シンポジウム若手フォーラム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] CFA基の化学を利用した新規不可逆的EGFR阻害剤の開発2017

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉、渕田 大和、初山 勇次、三浦 千鶴、岡本 恵、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
    • 学会等名
      第11回バイオ関連化学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] コバレント阻害剤の標的特異性向上を目指した新規反応基の探索とEGFR阻害剤への応用2017

    • 著者名/発表者名
      進藤 直哉、渕田 大和、初山 勇次、渡 公佑、小野 眞弓、王子田 彰夫
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] EGFR阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物2017

    • 発明者名
      王子田 彰夫、小野 眞弓、渡 公佑、進藤 直哉、渕田 大和
    • 権利者名
      九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 外国

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2020-03-30  

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