| 研究課題/領域番号 |
17K15487
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
大金 賢司 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (30771092)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | イトラコナゾール / オフターゲット / NPC1 / ファーマコロジカルシャペロン / 光親和性標識 / itraconazole / ケミカルプローブ / ニーマンピック病C型 / シャペロン / ステロール / ケミカルバイオロジー / オフターゲット標的 / 医薬化学 / 構造活性相関 |
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| 研究成果の概要 |
イトラコナゾールは、真菌のエルゴステロール合成を阻害する抗真菌剤として広く使用されている。本研究では、イトラコナゾールの新しい生物活性として、ニーマンピック病C型の原因となるNPC1変異体のフォールディング異常を修正する作用があることを明らかにした。またイトラコナゾールのNPC1変異体のフォールディング異常を修正する作用に着目した構造活性相関研究を通して光親和性標識プローブ化し、NPC1変異体に直接結合して変異体を安定化しているというメカニズムを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
遺伝性難病の原因として、特定のタンパク質に変異が入り、そのタンパク質の三次元構造(フォールディング)に異常をきたす場合があります。そのようなフォールディング異常タンパク質は、細胞により不良品として認識されて分解されてしまいます。本研究では、そのようなフォールディング異常で起こりうる疾患の一つ、ニーマンピック病C型に関して、原因となるNPC1タンパク質変異体のフォールディング異常を修正する化合物の探索を行い、既存薬の中からいくつかの候補化合物を見出し、その作用機序の解析を行いました。ただちに薬となる訳ではありませんが、これらの化合物・知見は治療薬の開発に向けた研究の進展に寄与すると考えられます。
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