環境中キノン体によるレドックスシグナル伝達と高求核性イオウ化合物によるその制御

• 研究課題/領域番号: 17K15489
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 安孫子 ユミ 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80742866)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 電子受容体 / 9,10-フェナンスレンキノン / レドックスシグナル / PTP1B / パースルフィド / 芳香族炭化水素 / キノン / 9,10-フェナントラキノン / 活性酸素種 / PTP / イオウ化合物

研究成果の概要

プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)1Bのシステイン残基(Cys)が内在性活性酸素種(ROS)により酸化修飾されると，それに伴い上皮成長因子受容体(EGFR)が活性化する．大気汚染物質である9,10-フェナントラキノン(9,10-PQ)はレドックス活性を有するためROSを産生するが，PTP1B/EGFRシグナルを活性化するか不明であった．本研究では，9,10-PQ曝露によるROSがPTP1Bの酸化修飾を介してEGFRを活性化することを明らかにした．また，PTP1BのCysのパースルフィド化は，その可逆性を担保することで不可逆とされている過酸化からタンパク質を保護することが示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

大気成分中には発がん物質など種々の芳香属炭化水素が含まれ，光酸化や生体内での代謝によりキノン体に変換される．キノン体は反応生が高く9,10-PQのようにレドックス活性を有する物質も多いため，環境化学物質によるROSが内在性ROSを模倣してPTP1B/EGFRシグナルに代表されるレドックスシグナルを活性化することを明らかにしたことは予防医学や毒性学において有用な知見といえよう．また，パーイオウ化されたシステイン残基の可逆性が明らかとなり，レドックスシグナル伝達において酸化だけでなくパーイオウ化の関与も検討すべき課題であるといえよう．

研究成果

• [国際共同研究] Sonoma state university(米国)
• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] Sonoma state unviersity(米国)
• [国際共同研究] Sonoma state university(米国)
• [雑誌論文] Control of Protein Function Through Oxidation and Reduction of Persulfidated States (2020)
  • 著者名/発表者名: E Doka, T Ida, M Dagnell, Y Abiko, N C Luong, N Balog, T Takata, B Espinosa, A Nishimura, Q Cheng, Y Funato, H Miki, J M Fukuto, J R Prigge, E E Schmidt, E S J Arner, Y Kumagai, T Akaike, P Nagy
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6 号: 1 ページ: 8358-8358
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax8358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redox Toxicology of Environmental Chemicals Causing Oxidative Stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Zheng F., Goncalves FM., Abiko Y., Li H., Kumagai Y., Aschner M.
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: － ページ: 101475-101475
  • DOI: 10.1016/j.redox.2020.101475
  • NAID: 120007132623
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction of Quinone-Related Electron Acceptors with Hydropersulfide Na2S2: Evidence for One-Electron Reduction Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Abiko Yumi、Nakai Yumi、Luong Nho C.、Bianco Christopher L.、Fukuto Jon M.、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 32 号: 4 ページ: 551-556
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.8b00158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Environmental electrophiles: protein adducts, modulation of redox signaling and interaction with persulfides/polysulfides. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Y, Abiko Y.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 30 号: 1 ページ: 203-219
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 1,4-Naphthoquinone activates the HSP90/HSF1 pathway through the S-arylation of HSP90 in A431 cells: Negative regulation of the redox signal transduction pathway by persulfides/polysulfides (2017)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Sha L, Shinkai Y, Unoki T, Luong NC, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Hirose R, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 104 ページ: 118-128
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polysulfide Na2S4 regulates the activation of PTEN/Akt/CREB signaling and cytotoxicity mediated by 1,4-naphthoquinone through formation of sulfur adducts (2017)
  • 著者名/発表者名: Abiko Yumi、Shinkai Yasuhiro、Unoki Takamitsu、Hirose Reiko、Uehara Takashi、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 4814-4814
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04590-z
  • NAID: 120007128910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The obligatory role of the S-sulfuration in reversibility of PTP1B activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Nho C. Luong, Jon M. Fukuto, Funato Y, Miki H, Doka E, Dagnell M., Ida T, Balog N., Espinosa B., Nishimura A, Prigge R. J, Schmidt E. E., Arner E. S. J., Akaike T., Nagy P., Kumagai Y.
  • 学会等名: 1st International Conference on Persulfide and Sulfur Metabolism in Biology and Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 新しいレドックス反応：パースルフィドはキノン系化合物を一電子還元する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、中井由実、Luong Cong Nho、Fukuto M Jon、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2018：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Persulfide as a protection factor to block peroxidation of protein cysteine residue. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nho Cong Luong, Abiko Y, Kumagai Y.
  • 学会等名: フォーラム2018：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] パースルフィド・ポリスルフィドとの反応を介した環境中電子受容体のレドックスサイクルで生じるチイルラジカル (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、中井由実、 Nho Cong LUONG、Jon M FUKUTO、 熊谷嘉人
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] プロテインチロシンフォスファターゼ1Bの酸化修飾に対するパースルフィドの保護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、Luong Cong Nho、Jon M Fukuto、船戸洋佑、三木裕明、熊谷嘉人
  • 学会等名: 異分野融合を見据えた次世代レドックス生理科学シンポジウム
• [学会発表] プロテインチロシンフォスファターゼ1Bの酸化修飾に対するパースルフィドの保護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、Luong Cong Nho、Jon M Fukuto、船戸洋佑、三木裕明、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] Activation of Epidermal Growth Factor Receptor Signaling Through S-oxidation of Protein Tyrosine Phosphatase 1B in A431 Cells by Reactive Oxygen Species Produced from 9,10-Phenanthrenequinone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Luong Cong Nho, Abiko Y, Kumagai Y
  • 学会等名: The 8th International Congress of Asian Society of Toxicology
• [学会発表] Identification of a Sulfur Adduct of 1,4-Naphthoquinone during Reaction with a Polysulfide. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose R, Shinkai Y, Abiko Y, Kumagai Y.
  • 学会等名: Society of Toxicology 57th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 1,4-NQ-Mediated Activation of PTEN/Akt/CREB Signaling in Primary Mouse Hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Shinkai Y, Unoki T, Hirose R, Uehara T, Kumagai Y
  • 学会等名: Society of Toxicology 57th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] プロテインチロシンフォスファターゼ1Bの酸化修飾に対するパースルフィドの保護効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、Luong Cong Nho、Jon M Fukuto、船戸洋佑、三木裕明、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] プロテインチロシンフォスファターゼ1Bの酸化修飾に対するパースルフィドの保護効果. (2018)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、Luong Cong Nho、Jon M Fukuto、船戸洋佑、三木裕明、熊谷嘉人
  • 学会等名: 異分野融合を見据えた次世代レドックス生理科学シンポジウム
• [学会発表] 1,4-NQ曝露によるPTEN/Akt/CREBシグナルの活性化はポリサルファイドモデル化合物Na2S4により抑制される (2017)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、新開泰弘、鵜木隆光、広瀬怜子、上原孝、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会
• [学会発表] 活性イオウ分子およびその産生酵素は1,4-NQ曝露によるHSP90/HSF1シグナルの活性化を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 広瀬玲子、安孫子ユミ、新開泰弘、鵜木隆光、土屋幸弘、渡邊泰男、 赤池孝章、熊谷 嘉人
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] ポリサルファイドモデル化合物Na2S4は1,4-NQ曝露によるPTEN/Akt/CREBシグナルの活性化を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、新開泰弘、鵜木隆光、広瀬玲子、上原孝、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 9,10- フェナントラキノンにより生じた活性酸素種によるプロテインチロシンフォスファターゼ活性阻害に対するパースルフィドおよびポリスルフィドの保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: Luong Cong Nho、安孫子ユミ、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] ポリスルフィドNa2S4はイオウ付加体形成を通じて1,4-NQによる PTEN/ Akt/CREB シグナルの活性化と細胞毒性を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜木隆光、安孫子ユミ、新開泰弘、広瀬玲子、上原孝、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 環境中電子受容体とパースルフィドとの反応で生じるパーチイルラジカル (2017)
  • 著者名/発表者名: 安孫子ユミ、中井由実、Luong Cong Nho、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Environmental electrophiles activate redox signaling transduction pathways through covalent modification of sensor proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Kumagai Y
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー