乳癌の内分泌治療耐性メカニズムの解明とYB-1を標的とした耐性克服治療薬の創出

• 研究課題/領域番号: 17K15508
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 智博 九州大学, 薬学研究院, 学術研究員 (40795986)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: YB-1 / 乳癌 / 内分泌治療耐性 / ER / HER2

研究成果の概要

ERα陽性の乳癌患者は全乳癌患者の60％近くを占め、ERα標的の内分泌治療薬が臨床応用されている。しかし、内分泌治療による耐性がんの出現は乳癌治療において大きな難関である。本研究では、内分泌治療耐性細胞においてAKT/mTOR/S6Kシグナルの活性化により、乳癌の発症に関わるYB-1のリン酸化が上昇することを明らかにした。さらに、耐性細胞はmTOR阻害薬であるeverolimusに高感受性を示し、動物治療実験においてもYB-1のリン酸化抑制により腫瘍体積が抑制されることを明らかにした。本研究により、YB-1リン酸化シグナルを標的とした薬剤が内分泌治療耐性克服に有用であることを示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ERα陽性乳癌の治療においてERα標的を標的とした内分泌治療の継続による耐性がんの出現が大きな克服すべき課題である。内分泌治療耐性メカニズムには、ERαの活性化変異やERα欠失、バイパスシグナルの活性化などが報告されているが、有効な克服治療は見いだされていない。本研究で、内分泌治療耐性乳癌細胞を駆使した検討から、リン酸化YB-1がERα発現を抑制し、増殖関連遺伝子の発現を上昇させることで、内分泌耐性を誘導することを明らかにした。さらに、YB-1リン酸化標的薬が内分泌治療耐性乳癌の克服に有効であることを明らかにすることができ、今後の研究の発展により乳癌治療の向上に大きく貢献できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic Y‐box binding protein‐1 as an effective therapeutic target in drug‐resistant cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Michihiko、Shibata Tomohiro、Watari Kosuke、Ono Mayumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 5 ページ: 1536-1543
  • DOI: 10.1111/cas.14006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Y-box binding protein YBX1 and its correlated genes as biomarkers for poor outcomes in patients with breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Tomohiro、Tokunaga Eriko、Hattori Satoshi、Watari Kosuke、Murakami Yuichi、Yamashita Nami、Oki Eiji、Itou Junji、Toi Masakazu、Maehara Yoshihiko、Kuwano Michihiko、Ono Mayumi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 98 ページ: 37216-37228
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overcoming endocrine therapy resistance by drugs targeting YBX1 activation pathway in breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Shibata, Kosuke Watari, Akihiko Kawahara, Tomoya Sudo, Yuichi Murakami, Eriko Tokunaga, Nami Yamashita, Eiji Oki, Yoshihiko Maehara, Jun Akiba, Yoshito Akagi, Maki Tanaka, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Y-box binding protein YB-1活性化を標的とした乳癌の内分泌治療耐性の克服治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博, 渡公佑, 河原明彦, 和泉弘人, 村上雄一, 桑野信彦, 小野眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Y-box binding protein YB-1活性化抑制による乳癌の内分泌治療耐性克服 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、渡公佑、河原明彦、主藤朝也、村上雄一、和泉弘人、秋葉純、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ERαとHER2発現のY-box binding protein-1 (YB-1)による制御と乳癌内分泌治療耐性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、渡公佑、河原明彦、和泉弘人、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Y-box binding protein YB-1は乳癌のERαとHER2発現を制御して内分泌治療耐性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、渡公佑、河原明彦、主藤朝也、村上雄一、和泉弘人、伊藤研一、秋葉純、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [備考] 九州大学大学院 薬学研究院 創薬腫瘍科学講座
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/