セリンプロテアーゼを介した酸化ストレス制御を標的としたCKD新規治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 17K15509
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 成田 勇樹 熊本大学, 病院, 助教 (40614665)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: セリンプロテアーゼ / 酸化ストレス / 腎障害

研究成果の概要

我が国では、慢性腎臓病 (CKD) の進展阻止による医療費の抑制が医療課題となっている。本研究では、腎障害進展の一因として注目されている酸化ストレス亢進へのセリンプロテアーゼの関与について検討した。その結果、動物実験では、セリンプロテアーゼの関与は明らかにならなかったものの、培養細胞および in vitro 実験からセリンプロテアーゼを介し酸化ストレスが制御されている可能性が示され、その一つにFXa-PAR2 経路が関与していることが示唆された。本研究で得られた成果は、腎障害進展におけるセリンプロテアーゼの機能解明とCKD 治療における新規治療戦略の構築に向けた基盤情報になると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、セリンプロテアーゼを介し酸化ストレスが制御されている可能性を示した研究である。酸化ストレスは、腎障害進展機序の一因として以前から注目されており、抗酸化薬の腎疾患治療への応用が期待されている。本研究により、腎疾患における病態形成の共通基盤となる酸化ストレスに対するセリンプロテアーゼの関与が明らかとなり、CKD を含めた種々の腎疾患の病態解明や既存のセリンプロテアーゼ阻害薬を治療薬として応用するための基盤情報になると考えられる。新規治療薬が強く切望されているCKD に対し新たな治療戦略を提示することで、CKD の進展阻止による医療費の抑制に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Coefficient of Determination between Estimated and Measured Renal Function in Japanese Patients with Sarcopenia May Be Improved by Adjusting for Muscle Mass and Sex: A Prospective Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Sakura、Maeda Keisuke、Akagi Junji、Ichigi Misato、Murakami Marina、Harada Yoshihiko、Utsumi Sara、Fukunaga Masaki、Narita Yuki、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 8 ページ: 1350-1357
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00154
  • NAID: 130007686738
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Hamamura Kana、Kashiyama Mami、Utsumi Sara、Kakizoe Yutaka、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Kitamura Kenichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 17 ページ: 4140-4140
  • DOI: 10.3390/ijms20174140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knowledge and awareness of nonpharmacist salespersons regarding over-the-counter drug use in patients with chronic kidney disease in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Kawabata Nobuhiro、Iwamoto Nobuhide、Takahashi Risa、Narita Yuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Uchino Satoru、Irie Tetsumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 3 ページ: e0213763-e0213763
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benzbromarone Attenuates Oxidative Stress in Angiotensin II- and Salt-Induced Hypertensive Model Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Muraya Nanako、Kadowaki Daisuke、Miyamura Shigeyuki、Kitamura Kenichiro、Uchimura Kohei、Narita Yuki、Miyamoto Yohei、Chuang Victor Tuan Giam、Taguchi Kazuaki、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Hirata Sumio
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2018 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2018/7635274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 5 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple formula for predicting drug removal rates during hemodialysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Urata M, Narita Y, Fukunaga M, Kadowaki D, Hirata S
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: in print 号: 5 ページ: 485-493
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎疾患治療への応用を目指したカモスタットの抗酸化作用解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樫山真美、成田勇樹、浜村佳奈、柿添豊、向山政志、門脇大介、平田純生、北村健一郎
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 第Xa因子阻害剤エドキサバンの腎疾患治療への応用を目指した抗酸化作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 成田勇樹、浜村佳奈、樫山真美、近藤悠希、石塚洋一、入江徹美、門脇大介、平田純生
  • 学会等名: 第5回 日本医薬品安全性学会学術大会
• [学会発表] ノイロトロピンの抗酸化作用及び腎保護効果への寄与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福永雅樹、内田朱美、末吉美優、前田仁志、成田勇樹、渡邊博志、丸山徹、瀬尾量、平田純生、門脇大介
  • 学会等名: 第13回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2019
• [学会発表] 第Xa因子阻害剤エドキサバンの抗酸化作用の解析と腎疾患治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浜村佳奈、成田勇樹、樫山真美、門脇大介、平田純生
  • 学会等名: 第12回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2018
• [学会発表] 腎と遠隔臓器保護を目指して～臨床につながる視点～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 成田勇樹、門脇 大介、平田 純生
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会
• [学会発表] アセトアミノフェン及びその代謝物の抗酸化作用の解析と慢性腎臓病治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福永雅樹、兵藤沙耶、門脇大介、小谷俊介、成田勇樹、平田純生
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発早期糖尿病モデルラットにおけるラクツロースの腎機能と腸内環境に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 末吉美優、門脇大介、福永雅樹、目井瑞絵、成田勇樹、平田純生
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アセトアミノフェン及びその代謝物の抗酸化作用の解析と慢性腎臓病治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 兵藤 沙耶、門脇 大介、成田 勇樹、平田 純生
  • 学会等名: 第27回日本医療薬学会年会