DsbA-L遺伝子を標的とした新たな糖尿病予防・治療システムの構築

• 研究課題/領域番号: 17K15510
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 鬼木 健太郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (00613407)
• 研究協力者: 猿渡 淳二 ; 陣内 秀昭 ; 辻田 賢一 ; 緒方 康博
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / モデリング / シミュレーション / DsbA-L / アディポネクチン / NAFLD / modeling & simulation / NONMEM

研究成果の概要

Disulfide-bond A oxidoreductase-like protein（DsbA-L）は、インスリン抵抗性改善作用や抗炎症作用を有するアディポネクチンの活性化に関与する分子であり、糖尿病の治療・予防の標的分子となり得る。本研究では、人間ドック受診者や糖尿病患者を対象としてモデリング&シミュレーションの手法を用いた検討により、DsbA-Lの発現量に影響するDsbA-L rs1917760遺伝子型が、肥満に関係することを明らかにした他、糖尿病患者の慢性腎臓病リスクに影響することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、糖尿病に対する新規の予防・治療法の開発において、DsbA-Lが標的分子になり得ることを明らかにした知見であり、糖尿病の新規予防・治療法の開発に貢献するものである。また、本成果はモデリング&シミュレーションの手法を用いた独自の手法により、肥満や非アルコール性脂肪性肝疾患、糖尿病患者の慢性腎臓病に関する発症予測モデルの構築を試みた初めての知見でもあり、今後、様々な疾患への応用や医薬品の効果予測を組み込んだモデルへの拡張等、臨床での幅広い活用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 臨床薬理遺伝学に基づくDsbA-Lと肥満関連疾患予防に関する多角的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Saruwatari J
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 1 ページ: 53-60
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00163-3
  • NAID: 130007541684
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-01-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] 若手が取り組む新規糖尿病治療・予防法の開発を目指した研究戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K., Oniki K.
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00163-F
  • NAID: 130007541681
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling of the Weight Status and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Elderly Individuals: The Potential Impact of the Disulfide Bond-Forming Oxidoreductase A-Like Protein (DsbA-L) Polymorphism on the Weight Status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Watanabe T, Kudo M, Izuka T, Ono T, Matsuda K, Sakamoto Y, Nagaoka K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J.
  • 雑誌名: CPT:Pharmacometrics & Systems Pharmacology 巻: - 号: 6 ページ: 384-393
  • DOI: 10.1002/psp4.12292
  • NAID: 120006937616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between oxidative stress-related genes polymorphisms and metabolic abnormalities among schizophrenia patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Ishioka M, Osaki N, Sakamoto Y, Yoshimori Y, Tomita T, Kamihashi R, Tsuchimine S, Sugawara N, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J, Yasui-Furukori N.
  • 雑誌名: Clinical Neuropsychopharmacology and Therapeutics 巻: 8 号: 0 ページ: 25-37
  • DOI: 10.5234/cnpt.8.25
  • NAID: 130006250795
  • ISSN: 1884-8826
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2C19 variants and epoxyeicosatrienoic acids in patients with microvascular angina. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Sueta D, Arima Y, Tabata N, Takashio S, Izumiya Y, Yamamoto E, Tsujita K, Kojima S, Kaikita K, Kajiwara A, Morita K, Oniki K, Saruwatari J, Nakagawa K, Hokimoto S.
  • 雑誌名: International journal of cardiology. Heart & vasculature 巻: 15 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2017.03.001
  • 査読あり
• [学会発表] ALTERED SERUM LEVELS OF PROTEINS INVOLVED IN Aβ CLEARANCE IN THE AFTERMATH OF THE 2016 KUMAMOTO EARTHQUAKE (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchida K., Sato T., Tanaka M., Itai Y., Takahashi N., Tanaka M., Yoshida A., Oniki K., Osame M.
  • 学会等名: AD/PD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬服用患者の臨床経過とSLC5A2遺伝子多型に関する縦断的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎、田原迫昂佑、坂本優季、近藤望、丸山阿加里、吉田陽、西村博之、守田彩文、塩山由紀、高田雅文、井島廣子、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第139回年会
• [学会発表] ADRB3遺伝子多型がSGLT2阻害薬の効果に及ぼす影響に関する臨床的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本優季、鬼木健太郎、田原迫昂佑、熊谷直樹、吉田陽、西村博之、守田彩文、塩山由紀、髙田雅文、井島廣子、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第139回年会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患における3-adrenergic receptorの遺伝的寄与を解明するための探索的臨床研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本優季、鬼木健太郎、熊谷直樹、守田和憲、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 小児てんかん患者におけるバルプロ酸誘発性BMI変動予測モデルの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉田円香、鬼木健太郎、野相まどか、松田和樹、棚町有紀子、古郡規雄、石津棟暎、猿渡淳二
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 熊本地震後のＭＣＩスクリーニング血液検査陽性率上昇について (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正、田中素美、板井八重子、高橋教朗、田中元子、吉田陽、鬼木健太郎、納光弘
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] モデリング&シミュレーションを用いた非アルコール性脂肪性肝疾患リスクに対する身体活動の効果に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤未来、鬼木健太郎、武藤奈瑠美、小野達昌、坂本優季、大竹宏冶、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第12回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] 漢方薬と西洋薬の薬物間相互作用～抑肝散に関するヒト試験結果～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎
  • 学会等名: 平成30年度 熊本県精神科病院協会薬剤師部会 研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 長鎖脂肪酸伸長酵素Elovl6 遺伝子多型とインスリン抵抗性並びに非アルコール性脂肪性肝疾患の関係 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤百香、鬼木健太郎、坂本優季、瀬口優里、田原迫昂佑、今福匡司、佐藤崇雄、渡邊博志、丸山徹、緒方康博、辻田賢一、猿渡淳二
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) 遺伝子多型およびGGT値が心房細動に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬口優里、鬼木健太郎、斉藤百香、坂本優季、今福匡司、渡邊博志、丸山徹、緒方康博、辻田賢一、猿渡淳二
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] PNPLA3 遺伝子多型 (rs738409) と2型糖尿病患者の腎機能低下に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田原迫昂佑、坂本優季、鬼木健太郎、斉藤百香、瀬口優里、陣内秀昭、猿渡淳二
  • 学会等名: 第58回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 漢方薬の薬物相互作用について (2018)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎
  • 学会等名: 平成30年度 第3回漢方フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 小児てんかん患者におけるバルプロ酸誘発性BMI変動予測モデルの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉田円香、鬼木健太郎、野相まどか、松田和樹、棚町有紀子、古郡規雄、石津棟暎、猿渡淳二
  • 学会等名: 第35回日本TDM学会・学術大会
• [学会発表] 日本人統合失調症患者におけるクロザピン及び活性代謝物ノルクロザピンの母集団薬物動態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田和弥、鬼木健太郎、赤嶺由美子、三國雅彦、黒木俊秀、功刀浩、猿渡淳二、古郡規雄
  • 学会等名: 第35回日本TDM学会・学術大会
• [学会発表] 臨床薬理遺伝学に基づくDsbA-L と肥満関連疾患予防に関する多角的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] メリンジョ由来レスベラトロールがアディポネクチン多量体化能に及ぼす影響：二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中嶋あずさ、鬼木健太郎、小畑祐衣、坂本優季、瀬口優里、斉藤百香、木村彩、徳丸尚人、渡邊丈久、宮田敬士、猿渡淳二
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 新規肺機能低下予測因子の解明を目的としたdisulfide-bond A oxidoreductase-like protein遺伝子多型に関する臨床的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小畑祐衣、鬼木健太郎、瀬口優里、杉田円香、益田菜月、松田和樹、守田和憲、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] PNPLA3遺伝子型と身体活動に基づく非アルコール性脂肪性肝疾患の個別化予防戦略への試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤奈瑠美、鬼木健太郎、工藤未来、守田和憲、渡邊丈久、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 抗うつ薬パロキセチンの血中濃度と治療効果に関する母集団薬物動態―薬力学解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩下知磨、富田哲、上田幹人、猿渡淳二、青木顕子、西村美紀、土嶺章子、鬼木健太郎、下田和孝、古郡規雄
  • 学会等名: 第27回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] クロザピンの治療期間と血中濃度に関する母集団薬物動態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田和弥、鬼木健太郎、赤嶺由美子、三國雅彦、黒木俊秀、功刀浩、猿渡淳二、古郡規雄
  • 学会等名: 第27回日本臨床精神神経薬理学会
• [学会発表] A population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of valproic acid in pediatric patients with epilepsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Saruwatari J, Iwashita K, Sugita M, Nakashima H, Ogusu N, Shimomasuda M, Oniki K, Ishitsu T
  • 学会等名: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • 国際学会
• [学会発表] アディポネクチン並びにその関連遺伝子が肺機能低下に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小畑祐衣、鬼木健太郎、瀬口優里、杉田円香、益田菜月、松田和樹、守田和憲、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第58回日本人間ドック学会学術大会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるPNPLA3遺伝子型と身体活動の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤奈瑠美、鬼木健太郎、工藤未来、守田和憲、渡邊丈久、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 第58回日本人間ドック学会学術大会
• [学会発表] Modeling & Simulation解析を用いた薬効・副作用予測から疾患予防への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鬼木健太郎、猿渡淳二
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Disulfide-bond A oxidoreductase-like protein遺伝子と肺機能低下に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小畑祐衣、鬼木健太郎、武藤奈瑠美、瀬口優里、杉田円香、益田菜月、松田和樹、守田和憲、大竹宏治、緒方康博、猿渡淳二
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] Developing a Prediction Model to Clarify the Relationship between the BMI and the Risk for Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on a Modeling and Simulation Approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Oniki, Yuki Sakamoto, Miku Kudo, Tatsumasa Ono, Kazuki Matsuda, Narumi Muto, Tomoko Izuka, Takehisa Watanabe, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Junji Saruwatari
  • 学会等名: American Diabetes Association's 77th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [産業財産権] 新規アディポネクチン活性化剤 (2018)
  • 発明者名: 鬼木健太郎、中嶋あずさ、猿渡淳二
  • 権利者名: 鬼木健太郎、中嶋あずさ、猿渡淳二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018