Wnt/β-カテニン/CBPシグナル阻害剤による肝線維化の改善と作用機序の解析

• 研究課題/領域番号: 17K15584
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 山地 賢三郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 研究員 (40508628)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維化 / β-カテニン/CBPシグナル阻害剤 / 脱線維化 / NASH / Wnt/β-カテニン/CBPシグナル阻害剤 / 脱線維化作用 / PRI-724 / 非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) / wnt/beta-カテニン/CBP

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎 (NASH) の罹患数は世界的に増加傾向にある。特に肝線維化の進展が予後や発がんに寄与することからその治療が重要となるが、NASH肝線維症治療薬は存在しない。PRI-724はB型およびC型肝炎ウイルスに起因する肝硬変を対象として開発が進んでいるが、本研究ではPRI-724がNASHに起因する肝線維症/肝硬変の治療薬となりうるか検討した。PRI-724は肝星細胞でのコラーゲン合成抑制とマクロファージや好中球が産生されたコラーゲン線維分解酵素亢進の2つの作用機序を有する薬剤であり、NASH肝線維症の治療薬となりうる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NASHを含めて肝硬変や肝不全に対しては、肝移植以外にいまだ有用な根治的治療法はない。しかし、肝移植にはドナー不足や患者負担などの大きな問題がある。米国では肝移植が必要な疾患の第一位はNASHであり、大きな問題になっている。PRI-724はB型およびC型肝炎ウイルスに起因する肝硬変患者を対象として開発が進んでいる薬剤であるが、本研究ではNASHに起因する肝硬変に対してもPRI-724は治療薬となりうる可能性を示す結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis in mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Yosuke Osawa, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Kenzaburo Yamaji, Daisuke Yamane, Mitsuko Hara, Keisuke Munekata, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Tsunekazu Hishima, Soichi Kojima, Kiminori Kimura, and *Michinori Kohara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 325-325
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00282-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] A CBP/β-catenin signaling inhibitor, PRI-724, improves NASH-induced liver fibrosis and disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenzaburo Yamaji, Yuko Tokunaga, Daisuke Yamane, Bouchra Kitab, Yosuke Osawa, Kiminori Kimura, Chise Tateno, Yoichiro Hirose, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara
  • 学会等名: 米国肝臓学会 (AASLD) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] CBP/β-catenin signaling inhibitor improved NASH-induced liver fibrosis and disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenzaburo Yamaji, Yuko Tokunaga, Daisuke Yamane, Bouchra Kitab, Kiminori Kimura, Chise Tateno, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara
  • 学会等名: Liver, Biology, Diseases & Cancer 2019
  • 国際学会
• [学会発表] PRI-724, a selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling, ameliomates NASH-induced liver fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenzaburo Yamaji, Yuko Tokunaga, Takahiro Ohtsuki, Yosuke Osawa, Kiminori Kimura, Go Sugawara, Yuji Ishida, Chise Tateno, Yoichiro Hirose, Yukiko Hayashi, Tsunekazu Hishima, Michinori Kohara
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Intermittent administration of selective Wnt/β-catenin/CBP signaling inhibitor ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Kiminori Kimura, Kenzaburo Yamaji, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Tsunekazu Hishima, Michinori Kohara
  • 学会等名: HCV2018: 25th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt/β-catenin/CBPシグナル阻害剤PRI-724はNASHによる肝線維を消失させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山地賢三郎、徳永優子、大槻貴博、大澤陽介、木村公則、小原道法
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Heterologous prime-boost接種法によるC型肝炎ウイルス治療ワクチン効果の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大槻貴博、塩釜ゆみ子、徳永優子、山地賢三郎、保富康宏、小原道法
  • 学会等名: 第21回日本ワクチン学会学術集会
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 感染制御プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/infectious.html