Keap1-Nrf2系によるストレス感知機構

• 研究課題/領域番号: 17K15590
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
• 研究協力者: 山本 雅之 ; 磯 達朗 ; 村松 亜紀 ; 齋藤 良太 ; BAIRD Liam ; 須田 博美 ; 守田 匡伸
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Keap1 / Nrf2 / 過酸化水素 / 遺伝子 / 発現制御 / ストレス

研究成果の概要

酸化ストレスや外来異物に対する応答系の破綻は様々な疾患発症と密接に関わっている。このような疾患を未然に防ぐ目的で、細胞は環境ストレスに対して素早い応答で対応し、恒常性を維持している。ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御し、酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。本研究では、これまで同定されていなかったKeap1の過酸化水素に対するセンサーを明らかにすることに成功した。Keap1の過酸化水素センサーは４つのシステイン残基から成り、親電子性物質に対するセンサーとは異なる分子メカニズムであることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

酸化ストレスに対する応答系の破綻は様々な疾患発症と密接に関わっている。このような疾患を未然に防ぐ目的で、細胞は環境ストレスに対して素早い応答で対応し、恒常性を維持している。ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2の活性を制御し、酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。本研究はKeap1が酸化ストレスを感知してNrf2を制御する分子メカニズムの一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Structural instability of IκB kinase β promotes autophagic degradation through enhancement of Keap1 binding (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamoto Mayu、Tsuchiya Yoshihiro、Nakao Yuki、Suzuki Takafumi、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki、Kamata Hideaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 11 ページ: e0203978-e0203978
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Asami Soichiro、Honda Tadashi、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Suzuki Takafumi、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8037-8037
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26269-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida E, Suzuki T, Morita M, Taguchi K, Tsuchida K, Motohashi H, Doita M, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 386-392
  • DOI: 10.1111/gtc.12579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenethyl Isothiocyanate, a Dual Activator of Transcription Factors NRF2 and HSF1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Fahey Jed W.、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 62 号: 18 ページ: 1700908-1700908
  • DOI: 10.1002/mnfr.201700908
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Infiltration of M1, but not M2, macrophages is impaired after unilateral ureter obstruction in Nrf2-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sogawa Y, Nagasu H, Iwae S, Ihoriya C, Itano S, Uchida A, Kidokoro K, Taniguchi S, Takahashi M, Satoh M, Sasaki T, Suzuki T, Yamamoto M, Horng T and Kashihara N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8801-8801
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08054-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 802 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Seki S, Hiramoto K, Naganuma E, Kobayashi EH, Yamaoka A, Baird L, Takahashi N, Sato H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14577-14577
  • DOI: 10.1038/ncomms14577
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, T., Ogawa, E., Kobayashi, E.H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T., Fujimura, T., Aiba, S., Nakayama, K., Okuyama, R., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 18 号: 1 ページ: 64-73
  • DOI: 10.1038/ni.3614
  • 査読あり
• [学会発表] Structural and functional analyses of oxidative stress response by Keap1-Nrf2 system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seizo Koshiba, Tatsuro Iso, Jin Inoue, Aki Muramatsu, Takafumi Suzuki, Takanori Kigawa and Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 28th ICMRBS
  • 国際学会
• [学会発表] システイン反応性Nrf2誘導剤に対する応答を欠失したKeap1変異体の創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、村松亜紀、斎藤良太, 磯達朗、山本雅之
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] Keap1酸化ストレスセンサーの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松亜紀、鈴木隆史、斎藤良太, 磯達朗、須田博美、守田匡伸、山本雅之
  • 学会等名: 第91回日本生化学大会
• [学会発表] Keap1-Nrf2系によるストレス応答メカニズムとその生理的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史
  • 学会等名: 第84回日本生化学会東北支部例会 奨励賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] TBE-31はKeap1Cys151を介してNrf2を活性化し抗炎症に働く (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松亜紀、鈴木隆史、Dinkova-Kostova, 山本雅之
  • 学会等名: 第84回日本生化学会東北支部例会
• [学会発表] 尿細管発生期における転写因子Nrf2の恒常的活性化は腎性尿崩症を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 関詩織, 長沼絵里子, 高橋信行, 佐藤博, 山本雅之
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術会
• [学会発表] 酸化ストレス応答におけるKeap1の構造・相互作用解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上仁, 村松亜紀, 鈴木隆史, 磯達朗, 小柴生造, 山本雅之.
  • 学会等名: 第56回NMR討論会
• [学会発表] TBE-31はKeap1 Cys151を介してNrf2を活性化し抗炎症に働く (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松亜紀, 鈴木隆史, Albena Dinkova-Kostova, 山本雅之
  • 学会等名: 第40回生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 尿細管発生期における転写因子Nrf2の恒常的活性化は腎性尿崩症を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 関詩織, 長沼絵理子, 高橋信行,佐藤博, 山本雅之.
  • 学会等名: 第40回生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 骨髄球系細胞における転写因子Nrf2活性化がエラスターゼ誘導性肺気腫の形成を阻害する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慶, 鈴木隆史, 長沼絵理子, 杉浦久敏, 一ノ瀬正和, 山本雅之.
  • 学会等名: 第40回生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Keap1-Nrf2系による酸化ストレス防御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 山本雅之
  • 学会等名: 第7回日本分子状水素医学生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス応答機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史, 山本雅之
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質学会大会
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html