EBV胃癌の発癌研究から治療戦略まで-iPS、オルガノイド、ゲノム編集を駆使して

• 研究課題/領域番号: 17K15611
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 国田 朱子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (50608768)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 胃癌 / オルガノイド / EBウイルス関連胃癌 / EBウイルス / 癌

研究成果の概要

本研究では胃オルガノイドの安定した樹立法の確立と応用に取り組んだ。胃癌手術検体104症例より正常胃およびEBウイルス関連胃癌を含む胃癌オルガノイドの樹立を行なった。ヌードマウスの皮下にオルガノイ ドを移植しxenograftを樹立し組織像が手術検体の組織と類似した形態を保持している事が確認できin vivo胃癌モデルとして適切であること が証明された。今後薬剤スクリーニングのためにオルガノイドを用いる際には細胞レベルのみならずin vivoの検証にも用いることが可能となり胃癌の薬効評価に用いていきたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌は日本人に多い癌であり胃癌制圧の為の基礎研究が急務である。これまでに多くの胃癌ゲノムデータが蓄積されているものの胃上皮培養法の欠如により胃発癌を端的に解析することが困難であり胃発癌分子機構は未解明であった。本研究では新たな胃培養モデルであるオルガノイドモデルの樹立に成功しEBV胃癌モデル構築を試みた。本モデルはEBV胃癌以外の胃疾患研究についても応用が可能であり今後広い分野に渡り胃研究の基盤モデルとなると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Wurzburg(ドイツ)
• [雑誌論文] Thirty years of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukayama M, Abe H, Kunita A, Shinozaki-Ushiku A, Matsusaka K, Ushiku T, Kaneda A.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 476 号: 3 ページ: 353-365
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02724-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer stem cells in Epstein‐Barr virus‐associated gastric carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasui Mariko、Kunita Akiko、Numakura Satoe、Uozaki Hiroshi、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 2598-2607
  • DOI: 10.1111/cas.14435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxyntic gland neoplasm of the stomach: expanding the spectrum and proposal of terminology (2019)
  • 著者名/発表者名: Ushiku Tetsuo、Kunita Akiko、Kuroda Ryohei、Shinozaki-Ushiku Aya、Yamazawa Sho、Tsuji Yosuke、Fujishiro Mitsuhiro、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 33 号: 2 ページ: 206-216
  • DOI: 10.1038/s41379-019-0338-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-13 receptor α2 is a novel marker and potential therapeutic target for human melanoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto H*, Yoshimatsu Y*, Tomizawa T*, Kunita A*, Takayama R*, Morikawa T, Komura D, Takahashi K, Oshima T, Sato M, Komai M, Podyma-Inoue KA, Uchida H, Hamada H, Fujiu K, Ishikawa S, Fukayama M, Fukuhara T, Watabe T. (* equal contributor)
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 1281-1281
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39018-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral loads correlate with upregulation of PD-L1 and worse patient prognosis in Epstein?Barr Virus-associated gastric carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Atsuhito、Abe Hiroyuki、Kunita Akiko、Saito Ruri、Kanda Teru、Yamashita Hiroharu、Seto Yasuyuki、Ishikawa Shumpei、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 1 ページ: e0211358-e0211358
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent <i>CLDN18-ARHGAP</i> fusion in highly metastatic diffuse-type gastric cancer with relatively early onset (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Ishikawa Shumpei、Ushiku Tetsuo、Yamazawa Sho、Katoh Hiroto、Hayashi Akimasa、Kunita Akiko、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 50 ページ: 29336-50
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gastritis-Infection-Cancer Sequence of Epstein-Barr Virus-Associated Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukayama M, Kunita A, Kaneda A
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1045 ページ: 437-457
  • DOI: 10.1007/978-981-10-7230-7_20
  • ISBN: 9789811072291, 9789811072307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-21 in cancer-associated fibroblasts supports lung adenocarcinoma progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunita A, Morita S, Irisa TU, Goto A, Niki T, Takai D, Nakajima J, Fukayama M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 1276-1288
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27128-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory Cytokines Induce Podoplanin Expression at the Tumor Invasive Front (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunita Akiko、Baeriswyl Vanessa、Meda Claudia、Cabuy Erik、Takeshita Kimiko、Giraudo Enrico、Wicki Andreas、Fukayama Masashi、Christofori Gerhard
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 5 ページ: 1276-1288
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase-derived PGD2 attenuates malignant properties of tumor endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori Keisuke、Morikawa Teppei、Kunita Akiko、Nakamura Tatsuro、Aritake Kosuke、Urade Yoshihiro、Fukayama Masashi、Murata Takahisa
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 244 号: 1 ページ: 84-96
  • DOI: 10.1002/path.4993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antipodocalyxin Antibody chPcMab-47 Exerts Antitumor Activity in Mouse Xenograft Models of Colorectal Adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Kunita A, Yamada S, Nakamura T, Yanaka M, Saidoh N, Chang YW, Handa S, Ogasawara S, Ohishi T, Abe S, Itai S, Harada H, Kawada M, Nishioka Y, Fukayama M, Kato Y.
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother. 巻: 36(4) 号: 4 ページ: 157-162
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative analysis of genomic alterations in triple-negative breast cancer in association with homologous recombination deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawazu Masahito、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Totoki Yasushi、Nakamura Hiromi、Kunita Akiko et.al.
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 13 号: 6 ページ: e1006853-e1006853
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006853
  • 査読あり
• [雑誌論文] ChLpMab-23: Cancer-Specific Human?Mouse Chimeric Anti-Podoplanin Antibody Exhibits Antitumor Activity via Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Mika K.、Nakamura Takuro、Kunita Akiko、Fukayama Masashi、Abe Shinji、Nishioka Yasuhiko、Yamada Shinji、Yanaka Miyuki、Saidoh Noriko、Yoshida Kanae、Fujii Yuki、Ogasawara Satoshi、Kato Yukinari
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 36 号: 3 ページ: 104-112
  • DOI: 10.1089/mab.2017.0014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor activity of chLpMab-2, a human-mouse chimeric cancer-specific antihuman podoplanin antibody, via antibody-dependentcellular cytotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Yamada S, Nakamura T, Abe S, Nishioka Y, Kunita A, Fukayama M,Fujii Y, Ogasawara S, Kato Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: - 号: 4 ページ: 768-777
  • DOI: 10.1002/cam4.1049
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 胃炎マウスモデルを用いたLMP-2Aによる胃癌発生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 国田朱子、市村香代子、日比谷孝志、深澤京、西田秀、沼倉里枝、牛久綾、大島正伸、深山正久、牛久哲男
  • 学会等名: EBウイルス研究会
• [学会発表] EBV関連腫瘍における宿主の免疫状態およびmicroRNA発現異常の意義の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久米絢子、牛久綾、国田朱子、深山正久、牛久哲男
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺癌における肥満細胞浸潤に関する臨床病理学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内直子、国田朱子、森田茂樹、日向宗利、牛久綾、深山正久
  • 学会等名: 第108回 日本病理学会総会
• [学会発表] Establishment of human gastric organoids as a model of early neoplastic stages (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Kunita, Miyako Fukasawa, Shu Nishida, Hiroyuki Abe, Tetsuo Ushiku, Masashi Fukayama
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] EBV関連胃癌におけるウイルスコピー数とその臨床病理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山敦仁, 阿部浩幸, 国田朱子, 深山正久
  • 学会等名: 第15回EBウイルス研究会
• [学会発表] ポドプラニンに対するがん特異的認識抗体の抗腫瘍効果および安全性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田慎二、国田朱子、深山正久、西岡安彦、加藤幸成
  • 学会等名: 第27回日本がん転移学会学術集会・総会