ペルオキシソーム代謝異常と中枢神経系障害

• 研究課題/領域番号: 17K15621
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 阿部 雄一 九州大学, 生体防御医学研究所, 学術研究員 (00529092)
• 研究協力者: 藤木 幸夫 ; 本庄 雅則 ; 山下 俊英 ; 大城 遼平
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ペルオキシソーム / ペルオキシソーム形成異常症 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 代謝障害 / 転写調節 / 脳神経疾患 / オルガネラ

研究成果の概要

ペルオキシソーム形成異常症は脳中枢神経系において重度の障害を呈する。ペルオキシソーム形成異常症モデルマウスを用いた解析の結果、顕著な形態異常を示す小脳においてbrain-derived neurotrophic factor（BDNF）およびその不活性型受容体TrkB-T1の発現量増加を見出した。これら因子の発現増加が下流のシグナル伝達障害を導き、小脳プルキンエ細胞の形態異常を誘発することを明らかにした。一方、ペルオキシソーム欠損グリア細胞でもBDNFの発現増加が認められ、その原因は細胞質局在性カタラーゼの作用による細胞質の還元状態であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、ペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構に関して、分子レベルでの解明には至っていなかった。そんななか、我々の研究成果はBDNF-TrkBシグナル伝達系の異常が小脳形態異常の原因の一つであることを示し、世界で初めてペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構を分子レベルで解明することに漕ぎ着けた。さらに、ペルオキシソーム欠損により誘発される細胞質還元化が及ぼす細胞機能への影響に関しても世界で初めての発見である。これらの成果は根本的な治療法が確立されていないペルオキシソーム形成異常症の治療法開発に繋がる可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamics of the nucleoside diphosphate kinase protein DYNAMO2 correlates with the changes in the global GTP level during the cell cycle of <i>Cyanidioschyzon merolae</i> (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto, Y., Abe, Y., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 2 ページ: 75-85
  • DOI: 10.2183/pjab.95.007
  • NAID: 130007591938
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-02-08
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder form of Zellweger spectrum disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A. J., Okumoto, K., Tamura, S., Abe, Y., Hirsch, Y., Deng, L., Ekstein, J., Chung, W. K., and Fujiki Y.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 巻: 5 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1101/mcs.a003483
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Onsite GTP fuelling via DYNAMO1 drives division of mitochondria and peroxisomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yuuta、Abe Yuichi、Honsho Masanori、Okumoto Kanji、Ohnuma Mio、Kuroiwa Haruko、Kuroiwa Tsuneyoshi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07009-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Itoh Ryota、Kawaguchi Ryoko、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Matsuzaki Takashi、Nakayama Keiko、Ohgi Ryohei、Marutani Toshihiro、Nakayama Keiichi I、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 1 号: 6 ページ: 1-17
  • DOI: 10.26508/lsa.201800062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathogenesis mechanism of peroxisome biogenesis disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Abe, Masanori Honsho, Ryota Itoh, Ryoko Kawaguchi, Masashi Fujitani, Kazushirou Fujiwara, Masaaki Hirokane, Takashi Matsuzaki, Keiko Nakayama, Ryohei Ohgi, Toshihiro Marutani, Keiichi I. Nakayama, Toshihide Yamashita, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: EMBO Workshop “Current advances in protein translocation across membranes”
  • 国際学会
• [学会発表] Pex14欠損マウスにおける小脳形態異常の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一, 本庄雅則, 藤木幸夫
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] PEX14障害マウスにおける小脳形態異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一、本庄雅則、大城遼平、藤木幸夫
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 世界初、ペルオキシソーム形成異常症の発症メカニズムを解明 － 治療法開発にも期待 －
  • URL: http://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/302