細胞内足場タンパク質AKAP12の血管内皮活性化制御機構の解明と転移治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K15622
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 村松 昌 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (50568946)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 転移抑制遺伝子 / 血行性転移 / 血管内皮細胞 / 接着分子発現機構 / 線維芽細胞 / SASP / 腫瘍生物学

研究成果の概要

血液中の癌細胞は転移先臓器の活性化した血管内皮細胞に接着して血管外へ浸潤する。AKAP12は様々なシグナル伝達分子との結合を介して時空間的に細胞内シグナル調節を行う。
申請者はAKAP12欠損マウスや初代培養細胞を用いた実験によって、AKAP12による転移抑制機構の解明を試みた。その結果、AKAP12はがん遺伝子SrcとStat3の不活性化を介した線維芽細胞からの内皮活性化因子VEGFの分泌抑制と、内皮細胞における接着分子E-セレクチンの発現抑制を担っていることが解った。すなわち、AKAP12が欠損すると線維芽細胞と血管内皮細胞が活性化して転移を促進するというメカニズムが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転移には血液中のがん細胞が活性化した血管内皮細胞に接着することが必須である。一方、AKAP12は時空間的に細胞内シグナルを調節する。本研究では、患者の転移組織において認められるAKAP12の発現低下と転移促進の関係性を、様々な実験モデルを用いて検証した。その結果、AKAP12の欠損は「血管内皮細胞上の接着分子発現誘導」と「線維芽細胞の細胞老化性分泌による血管内皮細胞の活性化」を介して転移を促進することを明らかにした。これはAKAP12の転移先臓器における新規機能を明らかにしただけでなく、このメカニズムを標的とする新しい転移治療法の開発に繋がる基盤的研究成果になることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SSeCKS/Akap12 suppresses metastatic melanoma lung colonization by attenuating Src-mediated pre-metastatic niche crosstalk (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Akakura Shin、Gao Lingqiu、Peresie Jennifer、Balderman Benjamin、Gelman Irwin H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 71 ページ: 33515-33527
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defensive effect of microRNA-200b/c against amyloid-beta peptide-induced toxicity in Alzheimer's disease models (2018)
  • 著者名/発表者名: Higaki Sayuri、Muramatsu Masashi、Matsuda Akio、Matsumoto Kenji、Satoh Jun-ichi、Michikawa Makoto、Niida Shumpei
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 5 ページ: e0196929-e0196929
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SSeCKS/AKAP12 scaffolding functions suppress B16F10-induced peritoneal metastasis by attenuating CXCL9/10 secretion by resident fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Gao L, Peresie J, Balderman B, Akakura S, Gelman IH.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 41 ページ: 70281-70298
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20092
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Down Syndrome Critical Region (DSCR)-1 in endothelial cells controls tumor angiogenesis and pulmonary tumor metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松昌
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] NFAT-DSCR-1 signal regulates vascular integrity (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi
  • 学会等名: 16th Korea-Japan Joint Symposium of Vascular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] AKAP12 scaffolding functions suppress peritoneal metastasis by attenuating CXCL10 secretion by resident fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Muramatsu
  • 学会等名: 日本癌学会
• [備考] 熊本大学生命資源研究・支援センター分子血管制御分野HP
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/
• [備考] 熊本大学薬学部/大学院薬学教育部 受賞・活動歴
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/awards_activities/