細胞内足場タンパク質AKAP12の血管内皮活性化制御機構の解明と転移治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K15622
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 村松 昌 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (50568946)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 転移抑制遺伝子 / 血行性転移 / 血管内皮細胞 / 接着分子発現機構 / 線維芽細胞 / SASP / 腫瘍生物学

研究実績の概要

血液中の癌細胞が転移先臓器の血管内皮細胞に接着して血管外へ浸潤することは、転移成立に至要なステップである。転移先となる遠隔臓器では、様々な外因性要因による遺伝子発現の変化（欠損や変異）によって血管の恒常性が破綻し、転移促進性の微小環境が形成されるが、これには細胞内外からのシグナルによる血管内皮細胞の活性化が必須である。本研究の対象分子であるAKAP12は細胞内足場タンパク質であり、その分子内の様々なシグナル伝達分子との結合領域を介して時空間的な細胞内シグナルの調節を行う。
本研究計画によって、申請者はAKAP12欠損（Akap12-/-）マウスを用いた肺転移モデルの解析から、肺組織におけるAKAP12の欠損が血管内皮細胞の活性化を誘導して転移を促進するという研究結果を得た。また、転移促進に寄与する微小環境の形成機構として「血管内皮細胞上の接着分子発現誘導」と「線維芽細胞の細胞老化性分泌による血管内皮細胞の活性化」が、AKAP12によって制御されていることを明らかにした。さらに踏み込んだ実験では、血管内皮細胞と線維芽細胞それぞれにおけるAKAP12の機能を細胞内シグナル伝達のレベルでの解析を組織から単離してきた初代培養細胞を用いた実験によって解明した。その結果として、AKAP12はがん遺伝子SrcとStat3の不活性化を介した線維芽細胞からの内皮活性化因子VEGFの分泌抑制と、内皮細胞における接着分子E-セレクチンの発現抑制を担っていることが解った。以上の結果から、AKAP12が欠損もしくは発現が低下した転移先臓器では、線維芽細胞と血管内皮細胞が活性化して転移が促進されるという新たなメカニズムが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-induced Heart Failure in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Michio、Miyata Keishi、Tian Zhe、Kadomatsu Tsuyoshi、Ujihara Yoshihiro、Morinaga Jun、Horiguchi Haruki、Endo Motoyoshi、Zhao Jiabin、Zhu Shunshun、Sugizaki Taichi、Igata Kimihiro、Muramatsu Masashi、Minami Takashi、Ito Takashi、Bianchi Marco E、Mohri Satoshi、Araki Kimi、Node Koichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Circ J 巻: 83 号: 2 ページ: 335-340
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] SSeCKS/Akap12 suppresses metastatic melanoma lung colonization by attenuating Src-mediated pre-metastatic niche crosstalk (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Akakura Shin、Gao Lingqiu、Peresie Jennifer、Balderman Benjamin、Gelman Irwin H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 33515-33527
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26067
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Defensive effect of microRNA-200b/c against amyloid-beta peptde-inducd toxicity in Alzheimer’s disease models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higaki Sayuri、Muramatsu Masashi、Matsuda Akio、Matsumoto Kenji、Satoh Jun-ichi、Michikawa Makoto、Niida Shumpei
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196929
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7：3855 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] SSeCKS/AKAP12 scaffolding functions suppress B16F10-induced peritoneal metastasis by attenuating CXCL9/10 secretion by resident fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M, Gao L, Peresie J, Balderman B, Akakura S, Gelman IH.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 70281-70298
  • DOI: 10.18632/oncotarget.20092
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Down Syndrome Critical Region (DSCR)-1 in endothelial cells controls tumor angiogenesis and pulmonary tumor metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: 村松昌
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] NFAT-DSCR-1 signal regulates vascular integrity (2018)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi
  • 学会等名: 16th Korea-Japan Joint Symposium of Vascular Biology
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] AKAP12 scaffolding functions suppress peritoneal metastasis by attenuating CXCL10 secretion by resident fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Muramatsu
  • 学会等名: 日本癌学会
• [備考] 熊本大学生命資源研究・支援センター分子血管制御分野HP
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/
• [備考] 熊本大学薬学部/大学院薬学教育部 受賞・活動歴
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/awards_activities/