ＲＮＡシークエンシングを用いた進行型多発性硬化症に対するバイオマーカーの同定

• 研究課題/領域番号: 17K15628
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 佐藤 文孝 近畿大学, 医学部, 助教 (30779327)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: バイオインフォマティクス / 多変量解析 / ビッグデータ / バイオマーカー / 動物モデル / 進行型多発性硬化症 / 主成分分析 / 多発性硬化症 / 自己免疫 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

研究成果の概要

本研究では，病態の異なる二つの進行型多発性硬化症（MS）動物モデルを多変量解析し，末梢バイオマーカーの探索を行った。中枢神経系（CNS）トランスクリプトームデータの主成分分析（PCA）では，プロラクチン減少が病態の進行に関与することを示唆した。CNSと脾臓トランスクリプトームデータのパターンマッチングでは，両モデルに共通して増減する333個のバイオマーカー候補を同定した。それらの中には，MS患者の末梢血中でも同様に増加（PER1/MIR6883とFKBP5）・減少（SLC16A1/MCT1）している遺伝子が含まれており，これらの遺伝子が病態に関与するバイオマーカーとなり得ることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性硬化症（MS）は病勢の違いにより進行型と再発寛解型に分類され，再発寛解型の多くの症例はのちに進行型へと移行する。再発寛解型MSの治療や病態の解明は進んでいるが，進行型MSの病態は不明な点が多く，治療薬の開発も遅れている。二つの病態の異なる進行型MS動物モデルを比較検討した研究は本研究が世界で初めてであり，両モデルの病勢進行に関与しているプロラクチンは治療薬の標的となり得ることを示唆した。また，二つの進行型MS動物モデルおよびヒト進行型MS患者において共通して増減する末梢バイオマーカー候補因子の探索を行った研究も極めて少なく，今後のMS臨床研究に新しい光明を投じる可能性を示唆した。

研究成果

• [国際共同研究] ルイジアナ州立大学(米国)
• [国際共同研究] ルイジアナ州立大学(米国)
• [国際共同研究] ルイジアナ州立大学(米国)
• [雑誌論文] Bioinformatics Analyses Determined the Distinct CNS and Peripheral Surrogate Biomarker Candidates Between Two Mouse Models for Progressive Multiple Sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Omura Seiichi、Sato Fumitaka、Martinez Nicholas E.、Park Ah-Mee、Fujita Mitsugu、Kennett Nikki J.、Cvek Urska、Minagar Alireza、Alexander J. Steven、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 516-516
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurolymphatic biomarkers of brain endothelial inflammatory activation: Implications for multiple sclerosis diagnosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yun J.W.、Cvek U.、Kilgore P.C.S.R.、Tsunoda I.、Omura S.、Sato F.、Zivadinov R.、Ramanathan M.、Minagar A.、Alexander J.S.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 229 ページ: 116-123
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2019.05.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 主成分分析(PCA)を用いた進行型多発性硬化症動物モデルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝
  • 雑誌名: BioClinica 巻: 34 ページ: 53-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoregulation of Theiler’s virus-induced demyelinating disease by glatiramer acetate without suppression of antiviral immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Omura Seiichi、Sato Fumitaka、Martinez Nicholas E.、Range Tierra、Ekshyyan Lesya、Minagar Alireza、Alexander J. Steven、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Archives of Virology 巻: 163 号: 5 ページ: 1279-1284
  • DOI: 10.1007/s00705-018-3729-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1β reduces cardiac lymphatic muscle contraction via COX-2 and PGE2 induction: Potential role in myocarditis (2018)
  • 著者名/発表者名: Al-Kofahi Mahmoud、Omura Seiichi、Tsunoda Ikuo、Sato Fumitaka、Becker Felix、Gavins Felicity N.E.、Woolard Matthew D.、Pattillo Christopher、Zawieja David、Muthuchamy Mariappan、Gashev Anatoliy、Shihab Israa、Ghoweba Mohamed、Von der Weid Pierre-Yves、Wang Yuping、Alexander J. Steven
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 107 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2018.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Theiler's Virus-Mediated Immunopathology in the CNS and Heart: Roles of Organ-Specific Cytokine and Lymphatic Responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Omura Seiichi、Kawai Eiichiro、Sato Fumitaka、Martinez Nicholas E.、Minagar Alireza、Al-Kofahi Mahmoud、Yun J. Winny、Cvek Urska、Trutschl Marjan、Alexander J. Steven、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 2870-2870
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T-bet, but not Gata3, overexpression is detrimental in a neurotropic viral infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Fumitaka、Kawai Eiichiro、Martinez Nicholas E.、Omura Seiichi、Park Ah-Mee、Takahashi Satoru、Yoh Keigyou、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 10496-10496
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10980-0
  • NAID: 120007134862
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori and gut microbiota in multiple sclerosis versus Alzheimer's disease: 10 pitfalls of microbiome studies (2017)
  • 著者名/発表者名: Park Ah-Mee、Omura Seiichi、Fujita Mitsugu、Sato Fumitaka、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 8 号: 3 ページ: 215-232
  • DOI: 10.1111/cen3.12401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Altered microbiota could affect distinct CNS immune gene expressions in the Theiler’s virus model of MS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Fumitaka, Omura Seiichi, Park Ah-Mee, Fujita Mitsugu, Khadka Sundar, Sakiyama Namie, Katsuki Aoshi, Nakamura Yumina, Nishio Kazuto, Tsunoda Ikuo
  • 学会等名: Sendai Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alteration of microbiota and immune gene expressions in the central nervous system in a picornavirus-induced acute flaccid myelitis model. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝, 尾村誠一, 朴雅美, 藤田貢, Sundar Khadka, 西尾和人, 角田郁生
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Glatiramer acetate is safe for a virus-induced demyelinating disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝, 尾村誠一, Nicholas N. Martinez, Tierra Range, Lesya Ekshyyan, Alireza Minagar, J. Steven Alexander, 角田郁生
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] First national hepatitis B viral load testing in Nepal: Laboratory perspective for Nepalese national treatment guideline. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sundar Khadka, 角田郁生, 尾村誠一, 佐藤文孝, 朴雅美, 藤田貢, 崎山奈美江, 中村優美和, 甲木蒼紫, Roshan Pandit, Subhash Dhital, Jagat Bahadur Baniya, Surendra Tiwari, Bimal Shrestha, Sanjeet Pandit, Mukunda Sharma, Shravan Kumar Mishra
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Immune system and Theiler’s virus-induced animal model for seizures/epilepsy. (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生, 佐藤文孝, 尾村誠一, Sundar Khadka, 藤田貢, 朴雅美, 甲木蒼紫, 中村優美和, 崎山奈美江, Felicia Lindeberg
  • 学会等名: 第53回日本てんかん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of CMG treatment and microbiota changes in a mouse model of multiple sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一, 佐藤文孝, Sundar Khadka, 中村優美和, 甲木蒼紫, 西尾和人, 掛谷秀昭, 角田郁生
  • 学会等名: 第6回公開シンポジウム化学コミュニケーションのフロンティア
• [学会発表] Bioinformatics analyses identified phase-specific heart biomarkers and blood surrogate markers for a mouse model of viral myocarditis (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、朴雅美、藤田貢、Alexander J. Steven、Kilgore Phillip C.S.R.、Cvek Urska、角田郁生
  • 学会等名: The 16th Annual Meeting of Louisiana Biomedical Research Network
  • 国際学会
• [学会発表] Neurotropic virus infection downregulates lymphatic molecules, suppressing lymphocyte exit from the central nervous system (2018)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生、尾村誠一、佐藤文孝、朴雅美、藤田貢、崎山奈美江、Minagar Alireza、Kilgore Phillip C.S.R.、Cvek Urska、Alexander J. Steven
  • 学会等名: The 12th China-Japan International Conference of Virology
  • 国際学会
• [学会発表] Potential prebiotic β-glucan curdlan differently alters viral versus autoimmune models of MS (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、Martinez Nicholas E.、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、Minagar Alireza、Alexander J. Steven、角田郁生
  • 学会等名: 第 8 回仙台カンファレンス
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Distinct sets of anti-glycolipid antibodies are associated with latent factors in Guillain-Barré syndrome by exploratory factor analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、清水和秋、桑原基、森川みゆき、藤田貢、朴雅美、佐藤文孝、楠進、角田郁生
  • 学会等名: The 14th International Congress of Neuroimmunology
  • 国際学会
• [学会発表] Exploratory factor analysis determines latent factors associated with distinct sets of anti-glycolipid antibodies in Guillain-Barré syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、清水和秋、桑原基、森川みゆき、藤田貢、朴雅美、佐藤文孝、Pedio Erika、楠進、角田郁生
  • 学会等名: 第 30 回 日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Overexpression of the transcription factor T-bet renders resistant C57BL/6 mice lethal in a neurotropic viral infection (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、崎山奈美江、高橋智、楊景堯、角田郁生
  • 学会等名: 第 23 回 日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] Theiler’s virus-induced myocarditis model with acute viral replication, subacute T cell infiltration and chronic fibrosis in the heart (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、尾村誠一、川合英一郎、Martinez Nicholas E.、Acharya Madan M.、Reddy Pratap C.、Alexander J. Steven、角田郁生
  • 学会等名: 第 66 回 日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] TLR4 exacerbates a novel model of myocarditis induced with a picornavirus (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、尾村誠一、川合英一郎、Martinez Nicholas E.、Acharya Madan M.、Reddy Pratap C.、Alexander J. Steven、角田郁生
  • 学会等名: 第 47 回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 多発性硬化症の遺伝子プロファイル主成分分析PCAによるリンパ管バイオマーカーの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生、尾村誠一、佐藤文孝、朴雅美、藤田貢
  • 学会等名: 第90回日本産業衛生学会 アレルギー・免疫毒性研究会
  • 招待講演
• [学会発表] タイラーウイルス誘導性脳脊髄炎モデルにおける制御性T細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、Martinez NE、Karlsson F、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、Grishma MB、角田郁生
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] An RNA virus triggers inflammatory demyelination in the central nervous system by activating anti-myelin autoimmune T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、Legaux KN、Creason TG、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、Stokes KY、角田郁生
  • 学会等名: 第7回仙台カンファレンス2017
  • 招待講演
• [学会発表] Computational analysis determined the homogeneities and heterogeneieties between two distinct EAE models for progressive multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、Martinez NE、朴雅美、藤田貢、Kilgore PCSR、Cvek U、Trutschl M、Minagar A、Alexander JS、角田郁生
  • 学会等名: 第7回仙台カンファレンス2017
  • 招待講演
• [学会発表] Viral infection activates myelin-specific T cells, triggering MS-like CNS inflammatory demyelination (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、Stokes KY、角田郁生
  • 学会等名: 第23回世界神経学会議
  • 国際学会
• [学会発表] Bioinformatics analysis determined the CNS and peripheral lymphoid surrogate biomarker candidates between two distinct EAE models for progressive multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、Martinez NE、朴雅美、Cvek U、Minagar A、Alexander JS、角田郁生
  • 学会等名: 第23回世界神経学会議
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子T-bet過剰発現は神経向性ウイルス感染を増悪させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、川合英一郎、Nicholas E. Martinez、尾村誠一、藤田貢、朴雅美、崎山奈美江、高橋智、楊景堯、角田郁生
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 次世代シークエンシングを用いたウイルス性脳脊髄炎モデルの解析； リンパ管分子発現低下が免疫細胞の中枢神経内停滞に関連する (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、藤田貢、朴雅美、Alexander JS、Kilgore PCSR、Cvek U、角田郁生
  • 学会等名: 第22回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] Bioinformatics analyses identified phase-specific heart biomarkers and blood surrogate markers for a mouse model of viral myocarditis (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、朴雅美、藤田貢、Alexander JS、Kilgore CSR、Cvek U、角田郁生
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Protective and detrimental effects of curdlan, a Th17 cell inducer, in immune-mediated demyelination induced by a neurotropic viral infection (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、Martinez NE、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、角田郁生
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [図書] Neuroinflammation (2nd edition) (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Fumitaka、Omura Seiichi、Martinez Nicholas E.、Tsunoda Ikuo
  • 総ページ数: 700
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128117095
• [備考] 近畿大学医学部微生物学講座
  • URL: https://www.med.kindai.ac.jp/microbio/nihongo.html
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/
• [備考] ORCID
  • URL: https://orcid.org/
• [備考] ResearchGate
  • URL: https://www.researchgate.net/
• [備考] Loop
  • URL: https://loop.frontiersin.org/
• [備考] 近畿大学医学部微生物学講座：業績集
  • URL: http://www.med.kindai.ac.jp/microbio/nihongopublication.html