CLDN18転座胃癌の浸潤・転移機構の解明と治療標的候補の探索

• 研究課題/領域番号: 17K15636
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 淳 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80779687)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: びまん型胃癌 / CLDN18転座 / RHOA変異 / RHOA / ARHGAP / E-cadherin / 若年癌 / 病理学 / 遺伝子

研究成果の概要

びまん型胃癌コホートとして多数の症例を用いて検討することにより、CLDN18転座胃癌が非転座胃癌と比較し、TNMステージが高く、遠隔転移が多いことを発見した。またサブグループ解析で若年転座胃癌がより悪性度が高く、積極的な治療介入が必要な群と明らかになった。また自施設データ及び公共データ(TCGA)を用いることでCLDN18転座胃癌で発現変動している遺伝子群、シグナル経路を同定、治療標的候補を複数発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃癌は組織学的に腸型とびまん型に大別される。びまん型胃癌は胃癌の40％程度を占め、進行の早い癌であり、5年生存率は20％弱と予後が悪い。しかし、HER2等の分子標的薬適応になる症例は少なく、分子標的薬を含めた新たな治療戦略が特に必要とされていた。近年びまん型にはRHOA変異、CLDN18転座が多くみられることが判明したが、その臨床的意義や病態は不明であった。本研究で得られた成果はこれらの問題を解決する基盤になるものであり、学術的意義、社会的意義があると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] STAT1 as a potential prognosis marker for poor outcomes of early stage colorectal cancer with microsatellite instability (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Zhou Yihua、Ogawa Makiko、Shia Jinru、Klimstra David S.、Wang Julia Y.、Roehrl Michael H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: e0229252-e0229252
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229252
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl 4-hydroxylase alpha 1 protein expression risk-stratifies early stage colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Zhou Yihua、Shia Jinru、Ginty Fiona、Ogawa Makiko、Klimstra David S.、Hendrickson Ronald C.、Wang Julia Y.、Roehrl Michael H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 号: 8 ページ: 813-824
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27491
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EVI1 expression is associated with aggressive behavior in intrahepatic cholangiocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shibahara J, Ishikawa S, Ushiku T, Morikawa T, Shinozaki-Ushiku A, Hayashi A, Misumi K, Tanaka A, Katoh H, Sakuma K, Kokudo T, Inagaki Y, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Fukayama M
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 474(1) 号: 1 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1007/s00428-018-2476-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent <i>CLDN18-ARHGAP</i> fusion in highly metastatic diffuse-type gastric cancer with relatively early onset (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Ishikawa Shumpei、Ushiku Tetsuo、Yamazawa Sho、Katoh Hiroto、Hayashi Akimasa、Kunita Akiko、Fukayama Masashi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 50 ページ: 29336-50
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Deep Proteomics of Diffuse-Type Gastric Cancer Uncovers New Therapeutic Targets and Accelerates Drug Repositioning (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tanaka, Makiko Ogawa, Julia Wang, David Klimstra, Michael H. Roehrl
  • 学会等名: Annual USCAP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Deep Proteomics of Colorectal Cancer Liver Metastases Uncovers New Tumor Subtypes and Therapeutic Targets (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Tanaka, Makiko Ogawa, Julia Wang, Ronald Hendrickson, David Klimstra, Michael H. Roehrl
  • 学会等名: Annual USCAP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Towards Biomarkers and Therapeutic Targets for Dedifferentiated Chondrosarcoma Discovered by Fourier Transform Mass Spectrometry Proteomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Makiko Ogawa, Atsushi Tanaka, Julia Wang, Ronald Hendrickson, David Klimstra, Michael H. Roehrl
  • 学会等名: Annual USCAP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Deep proteomics of colorectal cancer liver metastases uncover prognostic factors and highly promising therapeutic targets (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Zhou Y, Wang J, Hendrickson R, Roehrl M
  • 学会等名: Annual USCAP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Deep proteomics of gastrointestinal cancers can distinguish tumor location, histology, and new post-genomic subtypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Zhou Y, Wang J, Hendrickson R, Roehrl M
  • 学会等名: Annual USCAP meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological significance of CLDN18 fusion in diffuse-type gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 淳
  • 学会等名: JMSA New York Life Science Forum 2018
  • 国際学会