新規ゲムシタビン耐性機構の研究

• 研究課題/領域番号: 17K15648
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20783872)
• 研究協力者: 國安 弘基
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵管癌 / ゲムシタビン / 薬剤耐性 / MAST4 / AKT / 酸化ストレス / AKT3 / 膵癌 / 抗癌剤耐性 / 薬剤耐性機構 / 抗癌剤増感

研究成果の概要

ゲムシタビン耐性株MIA-PaCa2-GEMでは、親株であるMIA-PaCa2に比較しMAST4発現が亢進していた。MAST4発現はヒト膵管癌において癌の進行、予後不良、および、ゲムシタビン耐性と相関していた。耐性株においてMAST4をノックダウンするとゲムシタビン耐性は消失した。MAST4は核内においてAKT3と相互作用を示し、AKT3活性化によりFoxO3などを介してゲムシタビン耐性を誘導すると考えられた。また、MAST4発現亢進はmiR582-5p発現抑制により誘導されると考えられた。MAST4は膵管癌における新規ゲムシタビン耐性遺伝子・予後不良因子であり、新規分子標的として期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵管癌は、早期診断・早期治療が困難で生物学的悪性度も高く、最も悪性度の高い難治癌である。治療困難の要因の一つが有効な抗がん剤の少なさと耐性獲得による抗がん剤の無力化である。ゲムシタビンは膵管癌に有効性な数少ない抗がん剤の一つであるが、多くの症例では投与中に耐性を生じ効果が失われる。本研究ではゲムシタビン耐性を解除する新たな分子標的を見出すことに成功しており膵管癌の治療の改善につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M*, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 22 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermittent calorie restriction enhances epithelial- mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 52 ページ: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press 号: 6 ページ: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 9(93): , 2018 巻: 9 号: 93 ページ: 36561-36574
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 17 号: 1 ページ: 258-258
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0908-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 100 ページ: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pro-metastatic intracellular signaling of elaidic acid, a trans fatty acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Luo Y, Nishiguchi Y, Fujiwara R, Kishi S, He S, Yang S, Sasaki T, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 1 ページ: 85-92
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3797
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elaidic acid, a trans fatty acid, enhances the metastasis of colorectal cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohmori H, Fujii K, Kadochi Y, Mori S, Nishiguchi Y, Fujiwara R, Kishi S, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiol 巻: in press 号: 3 ページ: 144-151
  • DOI: 10.1159/000449205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acids inhibit anti-cancer effect of 5-fluorouracil in mouse cancer cell lines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe E, Kitayoshi M, Fujii K, Ohmori H, Luo Y, Fujiwara R, Kadochi Y, Mori S, Kuniyasu H*.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14 号: 1 ページ: 681-686
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proton pump inhibitor induces-collagen expression in colonocytes is associated with collagenous colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kadochi Y, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Nishiguchi Y, Kishi S, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: World J Gastroentrol 巻: 23 号: 9 ページ: 1586-1593
  • DOI: 10.3748/wjg.v23.i9.1586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Remodeling of energy metabolism by a ketone body and medium-chain fatty acid suppressed proliferation of CT26 mouse colon cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadochi Y, Mori S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Nishiguchi Y, Kishi S, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14 号: 1 ページ: 673-680
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acids induce stemness in the stromal cells of a CT26 mouse tumor model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Mori T, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiol 巻: in press 号: 5 ページ: 237-242
  • DOI: 10.1159/000471854
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵管癌細胞株MIA-PaCa-2のgemcitabine耐性獲得におけるミトコンドリア代謝変化の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷 里奈、森 汐莉、佐々木隆光、岸 真五、國安弘基
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会、東京都、2019.5.9-11
• [学会発表] 膵管癌のgemcitabine耐性獲得におけるMAST4の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷 里奈、森 汐莉、佐々木隆光、岸 真五、國安弘基
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会、札幌市、2018.6.21-23
• [学会発表] MAST4 expression correlates with gemcitabine resistance in pancreatic ductal carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Kishi S, Mori S, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 学会等名: 77th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Osaka, 2018.9.28-30
• [学会発表] MAST4は膵癌における新規ゲムシタビン耐性遺伝子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷 里奈、佐々木隆光、岸 真五、羅 奕、國安弘基
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会、東京都
• [学会発表] 膵癌における新規ゲムシタビン耐性遺伝子であるMAST4の作用機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷 里奈、佐々木隆光、羅 奕、國安弘基
  • 学会等名: 第26回日本癌転移学会、大阪市
• [学会発表] Gemcitabine resistance of MIA-PaCa-2 human pancreatic duct carcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Mori S, Kishi S, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 学会等名: 76th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer, Yokohama
• [学会発表] 膵癌における新規ゲムシタビン耐性遺伝子であるMAST4の作用機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷 里奈、佐々木隆光、森 汐莉、岸 真吾、國安弘基
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会・第9回国際消化器癌発生会議、熊本市
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/