脳梗塞慢性期の制御性T細胞の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15667
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊藤 美菜子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別研究員(PD) (70793115)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / 脳梗塞

研究成果の概要

我々は脳梗塞慢性期における獲得免疫系の意義について解析を行った。慢性炎症の制御と脳神経系の関連はほとんど解明されていない。我々は脳梗塞発症後２週間以上を経過したマウスの脳内には急性期よりもはるかに多くのT細胞が浸潤しており、特に制御性T細胞 (Treg) が大量に蓄積することを明らかにした。脳TregはCCL1、CCL20依存的に浸潤し、TCR認識・IL-2・IL-33・セロトニン依存的に増殖し、他の組織Tregとは違ったフェノタイプを示していた。この脳Tregは組織修復に関与するAmphiregulinを発現することよってアストロサイトのグリオーシスや神経傷害を制御することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳梗塞モデルマウスを用いて、脳梗塞慢性期には獲得免疫を担うリンパ球の一種である制御性T細胞（Tレグ）が大量に梗塞部位に集積し、神経修復過程を制御していることを発見した。この脳Tレグは他の組織に存在するTレグと異なり神経系に特徴的なセロトニン受容体を有しており、セロトニンによって増殖・活性化することがわかった。脳梗塞モデルマウスにセロトニンや脳内のセロトニンを増やす薬（抗うつ薬の一種）を投与したところ、脳Tレグが増加し神経症状が改善した。脳梗塞患者においても脳内セロトニンに作用する抗うつ薬が、脳梗塞の慢性期（リハビリ期）の治療に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue regulatory T cells and neural repair. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Komai K, Nakamura T, Srirat T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: Mar 20. pii: dxz031. 号: 6 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Nature 巻: 565 号: 7738 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 30 号: 8 ページ: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • 査読あり
• [学会発表] 脳梗塞慢性期における制御性T細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美菜子
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 脳梗塞慢性期における制御性T細胞の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美菜子
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会、第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] 脳梗塞慢性期における制御性 T 細胞の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美菜子
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] Regulation of glial cells by Tregs in the chronic phase after stroke. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minako Ito
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会