結晶構造解析を用いた、HIV-1のEFdA耐性獲得機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K15710
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 東北大学 (2018); 国立研究開発法人国立国際医療研究センター (2017)
• 研究代表者: 林 宏典 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00752916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: HIV / 逆転写酵素 / EFdA / 薬剤耐性化 / HIV-1 / ＨＩＶ－１ / 結晶構造解析 / 創薬

研究成果の概要

EFdA耐性HIV-1由来の逆転写酵素 (RT-EFdA-R) の発現・精製方法の確立を行った。また、分子動力学的手法を用いた解析により、(1) RTの184番目のアミノ酸MetがValに変異がEFdAとRTの間で形成されるファンデルワールス力の低下させること (薬剤耐性化機序の解明)、(2) HIV-1が変異を導入しにくいアミノ酸であるF160とEFdAが相互作用を形成しているため、EFdAがHIV-1の薬剤耐性獲得に高い抵抗性を示し、耐性を獲得したHIV-1にさえ抗HIV-1活性をある程度維持できる事を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EFdAは、HIV-1に対する抗ウイルス療法を1日1回から1週間又は1か月に1回へと変える可能性を有している。また、このような化合物はHIV-1の二次感染を予防する為にも非常に有用でありその社会貢献度は計り知れない。この様に医療、社会、国民衛生に重要な化合物に対してHIV-1が耐性を獲得する機序を詳細に解析する事は、医療の面からも重要であり、また、EFdAがハイジェネティックバリアを発揮する機序は新規化合物の開発に資するため学術的にも非常に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Containing Bicyclic Oxazolidinone Scaffold as the P2 Ligands: Structure-Activity Studies and Biological and X-ray Structural Studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Williams JN, Ho RY, Simpson HM, Hattori SI, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 61(21) 号: 21 ページ: 9722-9737
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The High Genetic Barrier of EFdA/MK-8591 Stems from Strong Interactions with the Active Site of Drug-Resistant HIV-1 Reverse Transcriptase (2018)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Yuki、Das Debananda、Kohgo Satoru、Hayashi Hironori、Delino Nicole S.、Sarafianos Stefan G.、Mitsuya Hiroaki、Maeda Kenji
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 25 号: 10 ページ: 1268-1278
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GRL-079, a novel P2-Tp-THF-C5-alkylamine- and P2' -Abt-containing HIV-1 protease inhibitor, is extremely potent against multi-drug-resistant HIV-1 variants including HIVDRVRp51 and has a high genetic barrier against the emergence of resistant variants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Delino NS, Aoki M, Hayashi H, Hattori SI, Chang SB, Takamatsu Y, Martyr CD, Das D, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 62(5) 号: 5 ページ: 02060-17
  • DOI: 10.1128/aac.02060-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanism of Darunavir (DRV)'s High Genetic Barrier to HIV-1 Resistance: A Key V32I Substitution in Protease Rarely Occurs, but Once It Occurs, It Predisposes HIV-1 To Develop DRV Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Das D, Hayashi H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: MBio. 巻: 9(2) 号: 2
  • DOI: 10.1128/mbio.02425-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV-1 with HBV-associated Q151M substitution in RT becomes highly susceptible to entecavir: structural insights into HBV-RT inhibition by entecavir. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasutake Y, Hattori SI, Hayashi H, Matsuda K, Tamura N, Kohgo S, Maeda K, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 1624-1624
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19602-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Raltegravir blocks the infectivity of red-fluorescent-protein (mCherry)-labeled HIV-1 JR-FL in the setting of post-exposure prophylaxis in NOD/SCID/Jak3 ?/? mice transplanted with human PBMCs (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Aoki Hiromi、Higashi-Kuwata Nobuyo、Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Danish Matthew、Aoki Manabu、Shiotsu Chiemi、Hashiguchi Yumi、Hamada Akinobu、Kobayashi Hisataka、Ihn Hironobu、Okada Seiji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 149 ページ: 78-88
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel central nervous system-penetrating protease inhibitor overcomes human immunodeficiency virus 1 resistance with unprecedented aM to pM potency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Hayashi H, Rao KV, Das D, Higashi-Kuwata N, Bulut H, Aoki-Ogata H, Takamatsu Y, Yedidi RS, Davis DA, Hattori SI, Nishida N, Hasegawa K, Takamune N, Nyalapatla PR, Osswald HL, Jono H, Saito H, Yarchoan R, Misumi S, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Elife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.28020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early phase dynamics of traceable mCherry fluorescent protein-carrying HIV-1 infection in human peripheral blood mononuclear cells-transplanted NOD/SCID/Jak3 -/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi-Kuwata Nobuyo、Ogata-Aoki Hiromi、Hattori Shin-ichiro、Hayashi Hironori、Danish Matthew、Aoki Manabu、Shiotsu Chiemi、Kawamura Tatsuyoshi、Ihn Hironobu、Kobayashi Hisataka、Okada Seiji、Mitsuya Hiroaki
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 144 ページ: 83-92
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.03.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design and Development of Highly Potent HIV-1 Protease Inhibitors with a Crown-Like Oxotricyclic Core as the P2-Ligand To Combat Multidrug-Resistant HIV Variants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Rao KV, Nyalapatla PR, Osswald HL, Martyr CD, Aoki M, Hayashi H, Agniswamy J, Wang YF, Bulut H, Das D, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 60(10) 号: 10 ページ: 4267-4278
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00172
  • 査読あり / 国際共著
• [図書] HIV感染症とAIDSの治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 満屋 裕明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 株式会社メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779219023