中枢炎症の再発に重要な長期生存型活性化モノサイトの生存因子の同定と分子機構解析

• 研究課題/領域番号: 17K15712
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有馬 康伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (70724748)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 活性化モノサイト / 神経活性化 / ゲートウェイ反射 / 脳神経疾患 / 炎症

研究実績の概要

多発性硬化症は、多くの患者において再発・寛解を繰り返すが、再発が生じる分子機構については未だに詳細が明らかとなっていない。これまでに我々は局所神経活性化が特異的な血管に作用することで免疫細胞の侵入口が形成され、中枢神経系での炎症が惹起されることを明らかとし、ゲートウェイ反射と命名した。多くの患者が再発時に疼痛を伴うことに着目し、疼痛の病態への寄与を解析した結果、疼痛に伴う過剰な神経活性化が病態の再発に寄与することを明らかにした。さらに病態初発時に中枢神経系に侵入した末梢由来ミエロイド系細胞が、疼痛刺激に伴うEAEの再発に重要であることも明らかとなった。このCD11b+MHCII highミエロイド系細胞を除去するとEAE再発は誘導されないことから、この細胞を標的とした治療法の開発が期待できる。CD11b+MHCII high細胞は、CNS内で長期に生存するため、その生存維持機構について本研究で解析を行った。RNA seqとフローサイトメトリーによって、ミクログリアで発現が低く、CD11b+MHCII high細胞で発現の高い細胞表面タンパク質を同定した。その中和抗体の投与を行ったところ、CD11b+MHCII high細胞の数が有意に減少した。反対に、そのリガンドを投与したところ抗アポトーシスタンパクBcl-xLの発現上昇を伴うCD11b+MHCII high細胞数の増加を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima, Y., T. Ohki, N. Nishikawa, K. Higuchi, M. Ota, Y. Tanaka, J. Nio-Kobayashi, M. Elfeky, R. Sakai, Y. Mori, T. Kawamoto, A. Stofkova, Y. Sakashita, Y. Morimoto, M. Kuwatani, T. Iwanaga, Y. Yoshioka, N. Sakamoto, A. Yoshimura, M. Takiguchi, S. Sakoda, M. Prinz, D. Kamimura, M. Murakami.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6:e25517 ページ: 1-27
  • DOI: 10.7554/elife.25517
  • NAID: 120006360081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gateway reflex, a novel neuro-immune interaction for the regulation of regional vessels. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EAE Induction by Passive Transfer of MOG-specific CD4+ T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, Y., Y. Arima, K. Higuchi, T. Ohki, M. Elfeky, M. Ota, D. Kamimura and M. Murakami.
  • 雑誌名: Bio-protocol. 巻: 7(13) 号: 13 ページ: 1-13
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Stress-Gateway Reflex, which establishes brain micro-inflammation at specific vessels, creates a new neural pathway, which induces the dysregulation of organ homeostasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Arima
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Brain micro-inflammation at specific vessels establishes a new neural circuit, which dysregulates the gastrointestinal homeostasis under stress conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Arima
  • 学会等名: 第5回国際インターフェロンサイトカイン学会
  • 国際学会
• [学会発表] Stress-Gateway Reflex, how stress induces gastrointestinal diseases with high mortality (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Arima
  • 学会等名: 第12回研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 国際学会